Snižují statiny u dialyzovaných pacientů riziko sepse?
Gupta R, Plantinga LC, Fink NE, et al. Statin use and hospitalization for sepsis in patients with chronic kidney disease. J Am Med Assoc 2007;297:1455–1464.
Sepse patří u dialyzovaných pacientů k důležitým příčinám zvýšené morbidity a mortality. Dialyzovaní pacienti mají ve srovnání s pacienty bez chronického onemocnění ledvin výrazně (100× až 300×) zvýšené riziko sepse a také vyšší mortalitu na sepsi (cca 50×) než septický pacient bez chronického onemocnění ledvin (Sarnak a Jaber, 2000). Riziko sepse navíc u dialyzovaných pacientů v posledních desetiletích stoupá. Přes snahu o identifikaci rizikových faktorů sepse jak v běžné populaci, tak u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Powe et al., 1999) nejsou zatím navržena žádná preventivní medikamentózní opatření.
Řada studií prokázala, že statiny snižují v primární i sekundární prevenci kardiovaskulární morbiditu i mortalitu bez ohledu na vstupní hodnotu LDL cholesterolu. Statiny také snižují koncentraci C‑reaktivního proteinu, což může přispívat k jejich kardioprotektivnímu účinku (Ridker et al., 2005). V experimentu na zvířatech statiny také snižují riziko sepse a její závažnost. Nižší riziko incidence sepse u pacientů léčených statiny prokázalo u pacientů bez chronického onemocnění ledvin několik menších studií. Ve velké retrospektivní studii byla incidence sepse významně (téměř o 20 %) nižší u pacientů, kteří byli hospitalizováni pro kardiovaskulární příhodu a byli již před hospitalizací na léčbě statiny (Hackam et al., 2006).
V komentované studii byla hodnocena data 1 041 pacientů ze studie CHOICE (Choices for Healthy Outcomes in Caring for ESRD) (Plantinga et al., 2007). Sledovaná kohorta byla vytvořena v letech 1995–1998 z pacientů, u nichž byla během tří měsíců před zařazením do studie zahájena chronická dialyzační léčba. Pacienti byli sledováni do ledna 2005. Statiny bylo léčeno jen 143 pacientů (14 % kohorty). Průměrný věk pacientů v době vstupu do studie byl 57,9 let a zhruba dvě třetiny pacientů bylo bělošského původu, více než 90 % zbývajících bylo původu černošského. Zatímco mezi pacienty obou skupin nebyl rozdíl, pokud šlo o věk, léčba statiny byla významně častější u pacientů bílých, u diabetiků, u pacientů s vyšším celkovým a LDL cholesterolem, u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody a ischemické choroby srdeční i dolních končetin, u pacientů léčených hemodialýzou (ve srovnání s pacienty léčenými peritoneální dialýzou) a u pacientů předaných včas do péče nefrologa a také u nemocných s předchozí anamnézou sepse; významně méně častá byla u pacientů, kteří užívali drogy (a hraničně významně méně i u pacientů s těžkým abúzem alkoholu).
Během doby sledování bylo zaznamenáno (na základě analýzy dat US Renal Data System, hospitalizačních záznamů s využitím 9. verze Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD‑9) kódy pro septikémii 038.0 až 038.9 a bakteriémii 790.7) celkem 303 hospitalizací pro sepsi u 165 pacientů. U pacientů léčených statiny byly hospitalizace pro sepsi významně méně časté než u pacientů, kteří statiny neužívali (41 vs. 110 na 1 000 pacientských let; p < 0,001). Léčba statiny byla spojena se snížením rizika hospitalizace pro sepsi o 63 %. Výrazně nižší riziko hospitalizace (RR 0,41; 95% interval spolehlivosti 0,21–0,67) přetrvávalo u pacientů léčených statiny i po standardizaci vzhledem k demografickým parametrům a typu dialyzační léčby. Vliv statinů přetrvával i po započtení komorbidit (RR 0,38) a po vyřazení pacientů s předchozí epizodou sepse a byl dokonce ještě výraznější poté, co byla k podskupině 107 pacientů užívajících statiny, u nichž byla k dispozici dostatečná data, vytvořena kontrolní skupina 107 pacientů, kteří statiny nedostávali, ale u nichž byly statiny indikovány podobně jako u pacientů léčených statiny („propensity‑matched subcohort“ – relativní riziko 0,24). Jedné hospitalizaci pro sepsi by dle této studie šlo zabránit léčbou 14 pacientů statiny.
V této observační studii tedy léčba statiny výrazně a nezávisle snižovala riziko hospitalizace pro sepsi i u dialyzovaných pacientů. Jde o první rozsáhlou studii věnovanou vlivu medikace na incidenci sepse u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Giusti‑Paiva A, Martinez MR, Felix JV, et al. Simvastatin decreases nitric oxide overproduction and reverts the impaired vascular responsiveness induced by endotoxic shock in rats.Shock 2004;21:271–275.
- Goldfarb-Rumyantzev AS, Habiv AN, Baird BC, et al. The association of lipid-modifying medications with mortality in patients on long-term peritoneal dialysis.Am J Kidney Dis 2007;50:791–802.
- Hackam DG, Mamdani M, Redelmeier DA. Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population‑based cohort analysis.Lancet 2006;367:413–418.
- Ollensdorf DA, Fendrick AM, Massey K, et al. Is sepsis accurately coded on hospital bills?Value Health 2002;5:79–81.
- Plantinga LC, Fink NE, Levin NW, et al. Early, intermediate, and long-term risk factors form mortality in incident dialysis patients: the Choices of Healthy Outcomes in Caring for ESRD (CHOICE) Study.Am J Kidney Dis 2007;49:831–840.
- Powe NR, Jaar B, Furth SL, et al. Septicemia in dialysis patients: incidence, risk factors, and prognosis.Kidney Int 1999;55:1081–1090.
- Ridker PM, Canno CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy.N Engl J Med 2005;352:20–28.
- Sarnak MJ, Jaber BL. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease compared with the general population.Kidney Int 2000;58:1758–1764.
- Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients.Kidney Int 2002;61:297–304.
- Wanner C. On statin treatment to prevent sepsis in dialysis patients.Am J Kidney Dis 2007;5:700–702.
- Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–248.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: sepse
Během sedmiletého sledování mělo alespoň jednu epizodu sepse 11,7 % pacientů s chronickým selháním ledvin léčených hemodialýzou a 9,4 % pacientů léčených peritoneální dialýzou. Vyšší riziko měli starší nemocní a diabetici, z hemodialyzovaných dále pacienti se známkami malnutrice (nižší sérovou koncentrací albuminu) a dočasným cévním přístupem. Pacienti se sepsí měli dvakrát vyšší mortalitu ve srovnání s dialyzovanými pacienty, kteří neprodělali žádnou epizodu sepse (Powe et al., 2004). Riziko sepse by u pacientů s chronickým selháním ledvin tedy mělo snížit časné předání do péče nefrologa a včasné založení trvalého cévního přístupu a také zlepšení nutričního stavu dialyzovaných pacientů.
Příznivý vliv statinů na riziko sepse byl prokázán v několika studiích u pacientů bez chronického onemocnění ledvin (Hackam et al., 2006). Ve studii 4 D (Wanner et al., 2005) bylo u dialyzovaných diabetiků léčených atorvastatinem riziko úmrtí na infekci stejné jako u pacientů na placebu, vliv léčby atorvastatinem na nefatální infekce a hospitalizaci pro sepsi však v této studii nebyl sledován. Počet nežádoucích účinků vyžadujících hospitalizaci a počet dnů, po které byli pacienti hospitalizováni, byl ale u pacientů léčených atorvastatinem i placebem stejný, což příliš nesvědčí pro příznivý vliv léčby statiny na riziko sepse u dialyzovaných pacientů.
Mechanismus příznivého vlivu léčby statiny na riziko sepse, resp. hospitalizace pro sepsi zůstává nejasný. Mohou k němu přispívat imunomodulační účinky statinů, např. snížená produkce cytokinů a snížení vazodilatace vyvolané sepsí (snížení rizika septického šoku – Giusti‑Paiva et al., 2004), event. přímé antimikrobiální účinky statinů (mikroorganismy mohou potřebovat cholesterol pro svůj růst).
Komentovaná studie má pochopitelně některé limitace. Šlo o prospektivní observační studii, ve které nebyli pacienti k léčbě statiny randomizováni; je tedy obtížné prokázat kauzální vztah mezi léčbou statiny a redukcí incidence sepse a je také obtížné zcela vyloučit vliv dalších faktorů s léčbou statiny nesouvisejících. Příznivý vliv statinů na riziko hospitalizace pro sepsi ale přetrvával i po korekci na řadu faktorů, včetně pravděpodobnosti preskripce statinů. Autoři také nemohli kontrolovat změnu řady parametrů (např. typu dialyzační léčby) v průběhu sledování a museli se spoléhat na data poskytovaná Medicare (hospitalizační záznamy) a USRDS, která ale byla již použita v řadě předchozích studií a prokázala uspokojivou spolehlivost. Senzitivita diagnózy sepse na základě nemocničních záznamů byla odhadnuta na 75–88 % (Ollensdorf et al., 2002). Přesto je nutno zdůraznit, že nejednoznačná definice pojmů „sepse“ a „systémová zánětlivá odpověď“ může použití nemocničních záznamů značně znehodnotit.
Hlavní nevýhodou observačních studií je zejména skutečnost, že lze těžko vyloučit nestejně kvalitní péči ve skupině pacientů léčených statiny a statiny neléčených. Retrospektivní analýza dat z US Renal Data System ukázala u incidentních hemodialyzovaných pacientů, že léčba statiny (ale nikoli fibráty) vede k 32% redukci celkové a 36% redukci kardiovaskulární mortality (Seliger et al., 2002). Podobná retrospektivní analýza prokázala 26% redukci celkové a 33% redukci kardiovaskulární mortality u pacientů léčených peritoneální dialýzou (Goldfarb‑Rumyantzev et al., 2007).
I když data prezentovaná v komentované studii vypadají impozantně, nejsou (i vzhledem k tomu, že nebyla dosud podpořena srovnatelnými daty z prospektivní randomizované kontrolované studie, jako byla studie 4D) ale dostatečná k tomu, aby mohla změnit naši současnou klinickou praxi. Je zřejmé, že konečnou odpověď mohou dát i v této oblasti jen prospektivní randomizované kontrolované studie.