Rituximab je v léčbě relapsu ANCA-asociované vaskulitidy účinnější než cyklofosfamid

Standardní indukční léčbou ANCA‑asociované vaskulitidy je již po více než 40 let kombinace cyklofosfamidu a kortikosteroidů. Tato léčba zásadním způsobem změnila charakter tohoto onemocnění a prognózu pacientů. Zatímco před zavedením cyklofosfamidu většina pacientů umírala do jednoho roku od diagnózy, u pacientů léčených cyklofosfamidem se obvykle vyvine remise, ale za cenu závažných akutních (leukopenie, infekce) a chronických (infertilita, sekundární malignity) nežádoucích účinků a s vysokým rizikem relapsu (50 % relabuje do pěti let od diagnózy onemocnění).

Důležitou roli v patogenezi ANCA‑asociované vaskulitidy hrají B‑lymfocyty a účinek cyklofosfamidu lze alespoň zčásti vysvětlit ovlivněním počtu a funkce B‑lymfocytů. Nekontrolované studie ukázaly, že deplecí B‑lymfocytů navozenou monoklonální anti‑CD20 protilátkou lze navodit remisi u pacientů s relabující ANCA‑asociovanou vaskulitidou (Jones et al., 2009).

Studie RAVE (Rituximab in ANCA‑Associated Vasculitis) byla multicentrická prospektivní randomizovaná dvojitě slepá studie, která srovnávala standardní indukční léčbu ANCA‑asociované vaskulitidy cyklofosfamidem s léčbou rituximabem.

Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou nebo relabující Wegenerovou granulomatózou nebo mikroskopickou polyangiitidou s pozitivitou protilátek proti proteináze 3 nebo myeloperoxidáze, známkami „těžké (závažné)“ vaskulitidy (definované jako onemocnění bezprostředně ohrožující pacientův život nebo funkci některého z vitálních orgánů – obvykle šlo o postižení ledvin, plic nebo periferní neuropatii – WGET, 2005) a se skóre aktivity (BVAS/WG – Stone et al., 2001) alespoň 3, které odpovídá aktivnímu onemocnění.

Celkem 197 pacientů bylo v poměru 1 : 1 randomizováno k léčbě rituximabem (infuze 375 mg/m² jednou týdně po 4 týdny – současně podávány placebo tablety nerozeznatelné od tablet cyklofosfamidu) nebo perorálním cyklofosfamidem (2 mg/kg váhy s redukcí dle renální funkce, současně podány 4 placebové infuze). Pacienti léčení cyklofosfamidem byli po dosažení remise (za 3–6 měsíců) převedeni na perorální azathioprin, pacienti léčení rituximabem byli po dosažení remise převedeni na placebo. V obou větvích byl srovnatelný režim podávání kortikosteroidů (s 1–3 pulsy methylprednisolonu v úvodu, vstupní perorální dávkou prednisonu 1 mg/kg a postupným snižováním steroidů až do jejich úplného vysazení na konci 5. měsíce léčby). Mezi oběma větvemi studie nebyly rozdíly v zastoupení pacientů s Wegenerovou granulomatózou vs. mikroskopickou polyangiitidou, s nově diagnostikovaným vs. relabujícím onemocněním, v aktivitě onemocnění, orgánovém postižení, léčbou před zařazením do studie, včetně předchozí expozice cyklofosfamidu.

Primárním sledovaným cílovým parametrem bylo dosažení remise (BVAS/WG = 0) se současným úspěšným vysazením steroidů do šesti měsíců. Kromě celkového hodnocení byla po skončení studie provedena i subanalýza předem definovaných podskupin (typ vaskulitidy, typ ANCA, nově diagnostikované onemocnění vs. relaps onemocnění, krvácení do plic, těžké postižení ledvin).

Celkem 75 % pacientů mělo Wegenerovu granulomatózu a 24 % mikroskopickou polyangiitidu, 49 % pacientů mělo nově diagnostikované onemocnění, průměrné skóre aktivity před zahájením léčby bylo 8,5 v rituximabové větvi a 8,2 v cyklofosfamidové větvi. Studii dokončilo dle protokolu 85 % pacientů v rituximabové a 83 % pacientů v cyklofosfamidové větvi.

Primární cílový parametr dosáhlo 64 % pacientů v rituximabové a 53 % pacientů v cyklofosfamidové větvi (rozdíl nebyl statisticky významný). Typ ANCA, renální funkce, vstupní aktivita onemocnění, ani renální funkce neměly vliv na účinek rituximabu či cyklofosfamidu. U pacientů s nově diagnostikovanou vaskulitidou byl rituximab stejně účinný jako cyklofosfamid. U pacientů s relabujícím onemocněním byl ale rituximab účinnější. V této předem definované podskupině (celkem 101 pacientů) dosáhlo remise se současným vysazením steroidů 67 % pacientů léčených rituximabem, ale pouze 42 % pacientů léčených cyklofosfamidem (p = 0,01). Významný rozdíl mezi oběma větvemi ve prospěch rituximabu přetrvával i po korekci na typ ANCA a typ orgánového postižení.

Renální postižení mělo v obou větvích 52 % pacientů. Vstupní clearance kreatininu byla u pacientů s renálním postižením 54 ml/min v rituximabové větvi a 69 ml/min v cyklofosfamidové větvi (p = 0,04), na konci sledování stoupla clearance kreatininu v rituximabové větvi o 11,2 ml/min a v cyklofosfamidové větvi o 10,5 ml/min (p = n.s.). Alveolární krvácení se vyskytlo v obou větvích u 28 % pacientů, odpověď na léčbu se v obou větvích statisticky významně nelišila. Deplece B‑lymfocytů bylo dosaženo u 94 % pacientů léčených rituximabem, pokles B‑lymfocytů u pacientů léčených cyklofosfamidem byl pomalejší a méně výrazný. Po půl roce léčby bylo ANCA negativních 47 % pacientů v rituximabové větvi a jen 24 % pacientů v cyklofosfamidové větvi (p = 0,004). Rozdíl byl způsoben rozdílnou odpovědí pacientů s protilátkami proti proteáze 3 (50 % vs. 17 %; p < 0,001), zatímco u pacientů s protilátkami proti myeloperoxidáze byla odpověď na terapii z hlediska negativizace ANCA protilátek stejná (40 % vs. 41 %). Vztah mezi negativizací ANCA a dosažením primárního cílového parametru nebyl statisticky významný.

Mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích účinků ani ve výskytu závažných nežádoucích účinků. Léčbu pro nežádoucí účinky ukončilo 14 % pacientů v rituximabové a 17 % pacientů v cyklofosfamidové větvi. Statisticky významně více pacientů v cyklofosfamidové větvi mělo ale alespoň jeden z předem definovaných nežádoucích účinků (33 % vs. 22 %; p = 0,01). Tento rozdíl byl způsoben především rozdílným výskytem významné leukopenie (< 3 × 10⁹). Během šestiměsíčního sledování se vyskytl maligní nádor u jednoho pacienta v každé větvi, v rituximabové větvi zemřel jeden pacient a v cyklofosfamidové větvi zemřeli dva pacienti.