Další pokus o minimalizaci nefrotoxicity po transplantaci ledviny – studie SMART

Cílem mnoha studií je snížení nefrotoxicity při zachování účinné imunosuprese u nemocných po transplantaci ledviny. Nefrotoxicita inhibitorů kalcineurinu (CNI) je diskutovaný problém, který zřejmě přispívá k dysfunkci štěpu. Imunosupresivní terapie bez CNI založená na sirolimu (rapamycinu) je ale spojena s vyšším výskytem akutních rejekcí, opožděným hojením operační rány a tvorbou lymfokél. Proto bylo cílem této studie zavést režim bez CNI s odstupem 10–24 dní po transplantaci. Studie SMART trvala 12 měsíců, jako indukce byl použit antithymocytární globulin ATG‑Fresenius v jedné indukční dávce 4 mg/kg u prvních 25 pacientů; protože ale byl pozorován vyšší výskyt akutních rejekcí (41 %), byla u dalších nemocných podána jednorázová dávka 9 mg/kg. Nemocní byli dále léčeni cyklosporinem A, MMF a kortikosteroidy. Mezi 10. a 24. dnem pak byli nemocní randomizováni k léčbě kombinací CsA + MMF + P, anebo k léčbě SRL + MMF + P. Ze 198 nemocných bylo randomizováno 141, do studie nakonec nebyli většinou zařazeni nemocní s problematickým hojením operační rány a pokračující rejekcí. Do studie byli zařazeni nemocní po transplantaci od kadaverózních nebo žijících dárců s PRA < 30 %. Studii dokončilo 44 nemocných léčených sirolimem a 57 nemocných ve skupině s cyklosporinem. Cílové hodnoty imunosuprese byly běžné jako v ostatních studiích: u sirolimu 12 ng/ml a 5–10 ng/ml od 3. měsíce, cyklosporinu A 200–250 ng/ml prvních 14 dní a následně 100–150 ng/ml od 4. měsíce. Úvodní dávky MMF byly zpočátku vyšší – 3 g/den, po randomizaci 2 g/den. Protivirová a antibakteriální profylaxe byla standardní. Primárním sledovaným parametrem studie byla eGFR 12. měsíc, sekundárními sledovanými parametry byl výskyt akutních rejekcí, doba do první rejekce, přežití štěpů a pacientů. Biopsie byly analyzovány podle Banffské klasifikace z roku 1997.

Studie probíhala v letech 2005–2007 v šesti německých centrech. Medián konverze imunosuprese byl 18 dní. Renální funkce ve 12. měsíci byla významně lepší u nemocných se změnou imunosuprese na sirolimus, rozdíl v eGFR byl 10,0 ml/min a v sérovém kreatininu 0,23 mg/dl. Proteinurie se vyskytla u 7 % nemocných léčených sirolimem a u 1 % léčených cyklosporinem. Před randomizací byl výskyt akutní rejekce 15 %, po randomizaci pak 17,4 % ve skupině se sirolimem a 15 % ve skupině s cyklosporinem A. Všechny rejekce byly steroid‑senzitivní. Přežití pacientů bylo 99 % v obou skupinách, přežití štěpů bylo 99 % ve skupině se sirolimem a 97 % ve skupině s cyklosporinem A. Selhání léčby bylo častější ve skupině se sirolimem (51 vs. 21 %). Selhání léčby bylo definováno výskytem rejekce anebo nežádoucími účinky terapie, kvůli nimž byla změněna. Nejčastěji šlo o pneumonie a problematické hojení operačních ran. Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 54 % nemocných léčených sirolimem a u 66 % nemocných léčených cyklosporinem A. Ve skupině se sirolimem bylo popsáno více kožních lézí včetně vředů v ústech a přechodné zvýšení koncentrace lipidů. Infekce byly častější u nemocných léčených cyklosporinem A, a to včetně CMV nemoci. Infekce BK virem se vyskytla u dvou nemocných léčených sirolimem. Nádory se vyskytly u čtyř nemocných ve skupině s cyklosporinem – šlo o karcinom ledviny, kolorektální karcinom, squamózní karcinom nosní dutiny a non‑hodgkinský lymfom v transplantované ledvině, který si vyžádal grafektomii. Ve skupině se sirolimem nebyly nádory pozorovány.

Tato studie ukázala na lepší funkci transplantované ledviny po časné konverzi na sirolimus. Její výsledky je ale třeba zvažovat v kontextu zařazení málo rizikových nemocných, současné léčby s MMF a předpokládaného vyššího výskytu nežádoucích účinků včetně proteinurie.