Nový vazač fosfátů na obzoru?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Block GA, Brillhart SL, Persky MS, Amer A, Slade AJ. Efficacy and safety of SBR759, a new iron-based phosphate binder. Kidney Int 2010;77:897–903.

Ideální vazač fosfátů v trávicím traktu u dialyzovaných pacientů stále chybí a hledá se. Zkoumají se i látky obsahující železo. Tři byly po prvních příslibech opuštěny (citrátová sloučenina Fe, hydroxykarbonátový komplex železa a magnezia, a neionický komplex železa a polymaltózy) – důvodem byla buď nedostatečná účinnost, či nežádoucí účinky (Zaritsky, 2010; Hergessel, 1999). Nyní je zkoušena další.

Předložená práce prezentuje výsledky klinické zkoušky fáze I s novým vazačem fosfátů na bazi železa. Látka má označení SBR759.

Z původně zvažovaných 69 osob jich část neprošla přísnými zařazovacími a vyřazovacími kritérii, včetně např. jen malého nárůstu fosfatémie ve vymývacím období (wash‑out), tzn. že lék byl podáván 44 hemodialyzovaným pacientům, a to v rozdílných dávkách (dávky byly přiřazeny randomizací). Nejnižší byla dávka 3,75 g/den, nejvyšší 22,5 g/den. Období podávání léku trvalo čtyři týdny a dokončilo ho 39 osob. Předčasné ukončení bylo zaznamenáno u tří (ze čtyř) osob léčených nejvyšší dávkou, a tato dávka se proto považuje z hlediska bezpečnosti za nevhodnou. Ostatní dávky (3,75–15 g/den) byly nejen velmi účinné, ale i dobře tolerovány. Pro představu – již v prvním týdnu po podávání léku fosfatémie významně klesla u všech léčených; po čtyřech týdnech léčby byl průměrný pokles o 0,45 mmol/l (1,41 mg/dl) při dávce 3,75 g/den a o 0,63 mmol/l (1,94 mg/dl) při dávce 15 g/den.

Pečlivě zaznamenávány byly všechny nežádoucí účinky. Celkem jich bylo zaznamenáno 189, avšak 50 % z nich nastalo ve fázi studie ještě před prvním podání léku (tj. v době screeningu či podávání předchozího typu vazače či v období wash‑out). K zaznamenaným projevům během užívání zkušební medikace patřily: změny barvy stolice (celkem 19 osob; bez vztahu k podávané dávce), průjem (celkem 11 osob; mírně častější při vyšších dávkách) a překvapivě i hypokalcémie (celkem 6 osob, opět častější při vyšší dávce). Gastrointestinální příznaky byly hodnoceny klinickou škálou GSRS, která zahrnuje 15 položek rozdělených do pěti podskupin (průjem, polykání, bolesti břicha, reflux a zácpa), každý z nich subjektivně pacienty kvantifikovaný na škále v rozsahu 1–7 (bez projevů až po velmi silné obtíže).

Nenastaly žádné výchylky v sérových koncentracích feritinu či saturace transferinu železem; rovněž ostatní sledované laboratorní ukazatele (glukóza, intaktní PTH, 25‑hydroxyvitamin D, 1,25‑dihydroxyvitamin D, LDL cholesterol) se nezměnily během čtyřtýdenní léčby preparátem SBR759.

Je důležité uvést, že přípravek je ve formě prášku (nikoli tabletky). Prášek je rozpustný v nevelkém množství (30–60 ml) tekutiny (ochucené vody). Tato forma je pro pacienta přijatelná, vzhledem k velkému množství jiných léků podávaných dialyzovaným pacientům per os.

Komentář

Primárním cílem této otevřené klinické studie fáze I probíhající v jednom centru u hemodialyzovaných pacientů bylo ověřit účinnost a bezpečnost (tolerabilitu) zkoušené látky v různě velkých dávkách. Ze statistického pohledu bylo primárním cílem stanovit změnu koncentrace fosforu mezi koncem vymývacího období a koncem čtyřtýdenního terapeutického období.

Pokles fosfatémie byl očekávaný a v tomto smyslu lék splnil svou indikaci. Nežádoucí účinky nebyly závažné a nezpochybnily navazující plánování dalších fází klinických zkoušek. Poněkud překvapivým nálezem byl pokles kalcémie u některých nemocných. U žádného dosud zkoušeného (a následně zamítnutého) vazače na bazi železa nebyla hypokalcémie popsána. Autoři v diskusi uvádějí, že příčinu poklesu kalcémie u přípravku SBR759 neznají. V budoucnu je však potřeba se tímto aspektem zabývat podrobněji (častější monitorování koncentrací kalcia) (Zaritsky, 2010).

V čem by tato látka mohla být výhodná ve srovnání s dosud používanými vazači fosfátů v trávicím traktu? Princip všech současných vazačů je shodný: z původní sloučeniny se uvolní určitá část (kov v případě vazačů s obsahem kovu, ať již kalciových či na bazi lantanu, resp. dříve aluminia; jiná molekula v případě nekovových vazačů) a na uvolněné vazebné místo se pevně naváže fosfát. Tato nově vzniklá molekula je nevstřebatelná a vylučuje se stolicí. Původní uvolněná molekula je částečně (obvykle velmi málo) vstřebatelná. Kalciové sloučeniny disponují výrazně vyšší vstřebatelností než sloučeniny lantanu či aluminia. Aluminiové sloučeniny byly opuštěny, neboť i malá vstřebaná část se při chronickém užívání akumulovala. Lantanové sloučeniny nejsou považovány za takto rizikové, a to ze dvou důvodů: absorpce je naprosto minimální a eliminace není ledvinami, ale biliární cestou (přesto se věnuje i nadále velká pozornost aspektu bezpečnosti). Sevelamer je odlišný v tom, že vlastní sloučenina je zcela nevstřebatelná. Uvolnění vazby u sevelamer hydrochloridu však snižuje (mírně) pH (to odpadá u sevelamer‑karbonátu, nedávno zaregistrovaného u FDA) (Fan, 2009).

Sloučeniny železa kopírují teoretické vlastnosti uvedené výše a v tomto směru neznamenají žádnou novinku. Uvolněné železo je částečně k dispozici pro vstřebání. Protože železo obecně dialyzovaným pacientům dodáváme, zdálo by se, že případný vstřebaný podíl je nejen nezávadný, ale možná i žádoucí. Vstřebání je však pravděpodobně velmi malé a rozhodně nenahradí dosud zavedenou parenterální substituci Fe jako součást léčby renální anémie. To vyplývá jak z teoretických předpokladů (22,5 g zkoušeného přípravku poskytne srovnatelné vstřebatelné železo jako jedna tableta běžného přípravku železa pro perorální podání; přitom jako vazač fosfátů byla definitivně ověřena nižší dávka vazače), tak i z nezměněných ukazatelů stavu zásob železa v organismu (nezměněné koncentrace feritinu i saturace transferinu).

Výhodou přípravku SBR759 tedy není sloučenina jako taková, ale možnost podání v práškové formě (tj. po rozpuštění jako nápoj) a jiný kov (Fe). V práškové formě jsou dosud mezi vazači prezentovány dvě sloučeniny: sevelamer‑karbonát a zde zmiňovaná sloučenina železa. Zatímco sevelamer‑karbonát je již registrovaný, uvedená sloučenina železa má před sebou ještě dlouhou cestu.

Ještě zbývá začlenit prezentovaná data do širšího kontextu (Hutchison, 2009). Jak již uvedeno, nejedná se o nový princip léčby, ale o novou sloučeninu využívající shodný princip účinnosti (vazba fosfátů ve střevě). Ve výhledu je možnost jiného zásahu, a sice blokáda transportu fosfátů ze střeva do oběhu. I zde je ještě cesta ke klinické praxi daleká, doufejme však, že nebude trvat dlouho.

Literatura