Multifaktoriální intervence metabolického syndromu v prevenci chronického onemocnění ledvin – včas a správně
Korantzopoulos P, Elisaf M, Milionis J. Multifactorial intervention in metabolic syndrome targeting at presention of chronic kidney disease – ready for prime time? Nephrol Dial Transpl 2007; 22:2768–2774.
Metabolický syndrom (MS) představuje sdružený rizikový faktor spojený se zvýšeným výskytem aterosklerotických komplikací. Závažné je, že sdružuje současně více samostatných rizikových faktorů, jejichž nepříznivé účinky se sčítají či dokonce násobí. V poslední době je věnována velká pozornost výskytu a rozvoji metabolického syndromu ve vztahu k chronickému onemocnění kardiovaskulárního aparátu a ledvin. Jeho vysoký výskyt – prevalence v západní populaci činí více než 20 % – je dán rozvojem obezity, inzulinové rezistence, fyzické inaktivity a stárnutím populace.
Význam MS u nefrologických nemocných tkví v tom, že v řadě studií (např. v Cross-sectional studii NHANES III) měli tito nemocní významně vyšší riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, vyšší proteinurii i hypertenzi. Z toho aspektu je velmi významná obezita centrálního typu spojená s diabetem. Je zde přítomna inzulinová rezistence, hyperinzulinémie a dyslipidémie. Inzulinová rezistence je spojena se zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. V ledvinách ovlivňuje zpětnou resorpci Na v proximálním tubulu a aktivuje RAS. Hypertenze u nemocných s MS má výrazné rysy sympatikotonie spojené s retencí Na. Centrální obezita, často spojená výrazným příjmem proteinů v dietě a laboratorně s hyperglykémií vyvolává dilataci v glomerulech a hyperfiltraci. Předpokládá se i kauzální souvislost s rozvojem glomerulomegalie či následně fokálně-segmentální glomerulosklerózy (tzv. obezitou indukované glomerulopatie).
Studie posledních let (např. TROPHY) sledovaly význam hypertenze u nemocných s metabolickým syndromem. Byl ukázán podstatný vliv aktivace aldosteronu. Jedno z možných vysvětlení podporující výraznou aktivitu aldosteronu při MS je účinek oxidované formy kyseliny linolenové zvýšené u obézních nemocných. V experimentu bylo ukázáno, že tato forma esenciální mastné kyseliny stimuluje uvolňování aldosteronu z adrenálních buněk u krys a pozitivně koreluje s plazmatickým aldosteronem a s krevním tlakem u lidí. Také angiotensin II může vést k rozvoji inzulinové rezistence, oxidačního stresu a rozvoji sůl-dependentní hypertenze.
Nemocní s MS mají hypertriglyceridémii a nízkou koncentraci HDL cholesterolu. Tyto poruchy se mohou rozvíjet již v časném stadiu onemocnění při poklesu glomerulární filtrace pod 60 ml/min (1 ml/s)/1,73m2. Vztah mezi kardiovaskulárními komplikacemi a metabolickým syndromem je proto již významný ve 2. stadiu chronického selhání ledvin, a proto je tak významná multifaktoriální intervence. Léčebné postupy by současně měly ovlivňovat nadváhu, hypertenzi, dyslipidémii, hyperglykémii, proteinurii a celý proteinový metabolismus. Tento cíl měla multiintervenční studie Steno-2 u nemocných s diabetem 2. typu. V dlouhodobém sledování byl doložen příznivý vliv farmakoterapie, diety a životního stylu (redukce kumulativního rizikového faktoru až o 20 %).
V časných stadiích (stadium 1 a 2 CKD dle K/DOQI guidelines) má velký význam i fyzická aktivita spojená s definovanou fyzickou zátěží při cvičení. Modelovou medikací je kombinace thiazolidindionů, inhibitorů ACE, sartanů, blokátorů I1 imidazolinových receptorů, verospironu a statinů, resp. i fibrátů. Takovýto sdružený farmakoterapeutický postup upravuje hypertenzi, proteinurii, hyperglykémii, inzulinovou rezistenci, sympatikotomii a dyslipidémii. Spolu s dietou a pohybovou aktivitou i obsah tělesného tuku.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc., IKEM Praha, Klinika nefrologie
Literatura
- Kahn R, Buse J, Ferrannini, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care 2005;28:2289–2304.
- Chen J, Munter P, Hamm L, et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults.Ann Intern Med 2004; 140:167–174.
- Locatelli F, Pozzoni P, Del Vecchio L. Renal manifestations in the metabolic syndrome.J Am Soc Nephrol 2006;17:S81–S85.
- Vanholder R, Massy Z, Argiles A, et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1048–1056.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: chronické renální selhání; metabolický syndrom
Přehledová práce, kterou napsali společně kardiologové a nefrologové, klade velký důraz na multifaktoriální rizikovost metabolického syndromu a současné léčení všech hlavních rizikových faktorů.
Termín metabolický syndrom byl poprvé užit Reavenem (1988), který ho později (1993) definoval jako syndrom zahrnující:
V roce 1999 byla uvedena definice WHO:
Podle dnes užívanější přísnější definice ATP III Amerického národního cholesterolového programu má pacient splňovat alespoň tři z následujících pěti kritérií:
Uvedená kritéria byla v září 2005 dále upravena:
Metabolický syndrom ovlivňuje řadu metabolických drah, signálních transdukcí i patofyziologických systémů a jeho klinické projevy jsou mnohotvárné. U konkrétního jedince se mohou jednotlivé složky vyskytovat v různé intenzitě, některé mohou zcela chybět: s postupujícím věkem jich obvykle přibývá.
Metabolický syndrom a obezita u nefrologických nemocných
Obezita představuje jeden ze závažných rizikových faktorů u nefrologických nemocných spojených s možností vzniku renálního postižení i progrese již přítomné renální insuficience. Přesné mechanismy vzniku a rozvoje progrese renální insuficience (CHRI) u obézních nejsou dosud objasněny. Dosud nečetné publikace dokládají význam glomerulární hyperfiltrace. Přesněji řečeno, zvýšení filtrační frakce při dilataci aferencí arterioly a zvýšeném transkapilárním tlakovém gradientu. Často může být spojena se závažnou systémovou hypertenzí, sympatikotonií a retencí Na při zvýšené tubulární resorpci. Významnou roli však hrají i metabolické poruchy, spojené s rozvojem dalších forem v rámci metabolického syndromu. Inzulinová rezistence se podílí na zvýšení rezistence aferentní arterioly. Hyperinzulinémie dále významně stimuluje systém renin-angiotensin-aldosteron, aktivuje prorůstové faktory, především IGF-1 a IGF-2. Hyperleptinémie vede k up-regulaci cyto kinu TGFβ1, což se může významně podílet na akcentaci proteinurie. Hyperlipidémie ovlivňuje prostřednictvím LDL receptorů kaskádu profibrogenních cytokinů. Zvýšená koncentrace resistinu a snížená koncentrace adiponektinu přispívají k rozvoji inzulinorezistence.
Konzervativní léčba chronické renální insuficience spojená s podáváním inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II ovlivňuje významně především hemodynamické faktory (snížení intraglomerulární hypertenze a filtračního tlaku dilatací vas efferens), zatímco nízkobílkovinná dieta vedle snížení dilatace vas afferens ovlivňuje i faktory metabolické (metabolická acidóza, poruchy Ca-P metabolismu, sacharidový a lipidový metabolismus apod.). Podmínkou její účinnosti je však současný zvýšený příjem energie (kolem 145 kJ/kg/den, tj. 35 kcal/kg/den). Tento příjem energie není pro obézní nemocné vhodný. Na druhé straně, při podávání nízkobílkovinné diety i obézním nemocným s CHRI hrozí nebezpečí rozvoje katabolismu. Ketoanaloga esenciálních aminokyselin svým zásahem do metabolismu proteinů, sacharidů i lipidů, ale i do acidobazické rovnováhy významně zvyšují reutilizaci přijatých živin a umožňují udržení vyrovnané metabolické bilance i při sníženém příjmu energie.
Iniciální glomerulární hyperfi ltrace může být spojena i s aktivací celulární proliferace (lokální růstové faktory a cytokiny), zmnožením intra- a extracelulární matrix až s rozvojem glomerulosklerózy a zánikem nefronu. V tukové tkáni při závažných formách obezity dochází nejen k hypertrofii, ale též k hyperplazii adipocytů, což je spojeno s lokálním účinkem adipogenních faktorů zahrnujících inzulin, glukokortikoidy, T3, cAMP, zatímco cytokiny (IL-1b, TNFα a β) jsou potenciálními inhibitory diferenciace.
Na rozvoji obezity se z patogenetického hlediska podílejí jak faktory genetické, tak i faktory vnější. Ačkoli genetické faktory obezity nejsou dosud jednoznačně objasněny, v poslední době je věnována pozornost leptinu, jeho receptoru a také ghrelinu, který byl objeven jako přirozený ligand receptoru syntetických sekretagog růstového hormonu. Vysoká exprese jeho mRNA v gastrointestinálním traktu a CNS dala vzniknout teorii, že ghrelin by mohl být spojovacím článkem mezi GIT a centry regulace příjmu potravy. Ghrelin tvoří antagonický pár s leptinem, blokuje totiž leptinem navozené omezení příjmu potravy. Tuková tkáň je i sekrečním orgánem, neboť adipocyty produkují leptin, adiponektin, resistin, TNFα, FFA, PAI-1, IL-6, angiotensinogen a lipoproteinovou lipázu. V této situaci je významná i hyperhomocysteinémie definovaná jako další nezávislý rizikový faktor endoteliální dysfunkce. Základ hyperhomocysteinémie spočívá u chronického selhání ledvin zřejmě více v poruše metabolismu, včetně snížené renální metabolické clearance. Byl také prokázán úzký vztah mezi plazmatickou koncentrací hs-CRP a kardiovaskulárním rizikem. Pozornost řady autorů se soustředila na analýzu adipocytokinu adiponektinu (ADN), který má molekulovou hmotnost 30 kD a jeho nízká plazmatická koncentrace je dávána do souvislosti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Ačkoli u nemocných se sníženou renální funkcí jsou hodnoty v důsledku částečného metabolického bloku vyšší, než by odpovídalo běžné populaci, jeho nízké hodnoty odpovídají zvýšenému riziku. Protihráčem ADN je zřejmě i resistin (12,5 kD), jehož koncentrace jsou v korelaci s hladinami markerů aterosklerotického zánětu zvýšeny.
V poslední době je věnována velká pozornost stanovení asymetrického dimethylargininu (ADMA) jakožto významného markeru rozvoje aterosklerozy.