Lidské embryonální renální multipotentní progenitory mohou přispět k regeneraci u akutního selhání ledvin

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Lazzeri E, Crescioli C, Ronconi E, et al. Regenerative potential of embryonic renal multipotent progenitors in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2007;18: 3128–3138.

Možnosti léčby nefropatií kmenovými buňkami nejsou vzhledem ke komplexní struktuře ledvin zcela jasné. Použity mohou být buď kmenové buňky z kostní dřeně, nebo kmenové buňky, které jsou i fyziologicky v malém množství přítomny v ledvinách dospělých osob. Kmenové buňky, které představují subpopulaci parietálních epitelových buněk Bowmanova pouzdra (Sagrinati et al., 2006 – tato studie byla komentována v Postgraduální nefrologii 4/1005), exprimují dva povrchové markery kmenových buněk CD24 a CD133 a přispívají k regeneraci v myším modelu akutního selhání ledvin. Výhodou multipotentních kmenových buněk přítomných v ledvinách dospělých osob by mohlo být, že by jejich podání nemělo být na rozdíl od podání embryonálních kmenových buněk (pokud nejsou před podáním in vitrodiferencovány do specifických populací) spojeno s rizikem teratomů. Potenciální multipotentní renální embryonální kmenové buňky, které tvoří nediferencovaný mesenchym vyvíjejícího se metanefros a které by měly být schopny diferenciace jak v glomerulární (podocyty i parietální epitelie), tak tubulární buňky, dosud nebyly identifikovány.

Embryonální renální kmenové buňky byly v komentované studii získány z lidských plodů od pacientek, které podstoupily z různých důvodů v 8,5.–17. týdnu přerušení těhotenství. V suspenzi buněk z embrynálních ledvin z 9. gestačního týdny přestavovaly buňky exprimující současně CD24 a CD133 cca 30–50 % buněčné populace, ve 12.–17. gestačním týdnu to bylo jen asi 10–20 % a v suspenzi buněk z dospělé ledviny to bylo již jen asi 0,5–3 %. Pomocí konfokální mikroskopie bylo možno prokázat přítomnost embryonálních kmenových buněk v mesenchymu vyvíjejícího se metanefros a z něj vycházejících struktur (např. vyvíjejícího se glomerulu). V plně vyvinutých glomerulech byly renální kmenové buňky přítomny již jen jako malá subpopulace parietálních epitelových buněk Bowmanova pouzdra blízko močového pólu glomerulu. Renální embryonální buňky exprimující CD24 a CD133 byly izolovány pomocí protilátek vázaných na magnet. Byla prokázána jejich schopnost sebeobnovy charakterizovaná mj. i expresí transkripčních faktorů specifických pro kmenové buňky (např. Nanog či Oct-4) a bylo také možno prokázat jejich schopnost diferencovat se do tubulárních, kostních, tukových, stromálních i endotelových buněk. Tubulární buňky diferencované z renálních embryonálních buněk exprimovaly markery typické pro různé části nefronu, např. kotransportér sodíku a glukózy, Na/Cl kotransportér citlivý na thiazidy, aquaporin-1, megalin či uromodulin.

V modelu rabdomyolýzou indukovaného akutního selhání ledvin imunodeficitních myší byla prokázána schopnost podaných renálních embryonálních buněk inkorporovat se do tubulů a proliferovat. Podání renálních embryonálních buněk podstatně zmírnilo v tomto modelu průběh akutního selhání ledvin a bylo spojeno s nižší výslednou koncentrací urey v krvi. U myší, které kmenové buňky nedostaly, bylo možno prokázat v ledvinách rozsáhlé okrsky fibrózy, které zcela chyběly u myší, jež byly léčeny renálními embryonálními kmenovými buňkami, u nichž byla normální morfologie ledvin téměř obnovena.

Komentář

V komentované studii se autoři pokusili úspěšně najít renální embryonální kmenové buňky pomocí předpokládané exprese povrchových markerů CD24 a CD133. Během embryonálního vývoje těchto buněk, charakterizovaných funkčně schopností sebeobnovy a současně schopností diferenciace do různých buněčných linií, v tvořícím se renálním parenchymu ubývá až nakonec zůstávají omezeny na malou subpopulaci parietálních epitelových buněk Bowmanova pouzdra. Renální embryonální buňky byly schopny po aplikaci myším s akutním selháním ledvin přispět k regeneraci buněk různých částí nefronu s redukcí rozsahu nekróz i fibrózy s pozitivním vlivem na renální funkci bez rizika tvorby maligních tumorů. Renální embryonální buňky byly v tomto modelu také schopny diferencovat se do endotelových a stromálních buněk. Izolované renální embryonální buňky by tedy perspektivně mohly být použity k regeneraci renálních struktur u akutních i chronických nefropatií.

Za hlavní zdroj regenerace tubulů poškozených při akutním selhání ledvin jsou v současné době pokládány méně poškozené přežívající tubulární buňky schopné dediferenciace, proliferace a opětné rediferenciace. Přínos cirkulujících kmenových buněk pro regeneraci tubulů je zpravidla pokládán za minimální (Lin et al., 2005).

Ledviny ve svém embryonálním vývoji procházejí vývojem epitelových struktur z mesenchymu. Zralé ledviny jsou velmi komplexní orgán tvořený minimálně 24 různými buněčnými typy v různých (cévním, glomerulárním, tubulárním, intersticiálním) kompartmentech (Rosenberg a Gupta, 2007). Renální kmenové buňky popsané autory komentované práce mezi parietálními buňkami Bowmanova pouzdra byly jinými autory nalezeny také v jiných místech, např. v renální papile či v proximálním tubulu. Autoři prokázali regenerační potenciál renálních embryonálních buněk in vivo v modelu akutního selhání ledvin u myší.

Praktické využití jejich poznatků je jistě vzdálené, i vzhledem k etickým problémům se získáváním embryonálních buněk a jejich použitím. Podobné práce mohou ale významně přispět k pochopení renální embryogeneze a regenerace ledvin u různých akutních i chronických nefropatií. Spíše než o exogenním podání renálních embryonálních kmenových buněk by bylo do budoucna spíše možné uvažovat o stimulaci jejich regeneračního či diferenciačního potenciálu. Další studie na tomto poli budou v každém případě velmi zajímavé.

Literatura