Zvýšení systémové vaskulární rezistence jako příčina hypertenze indukované CsA: kasuistika
Wahba IM, Bennett WM. Increased vascular resistance and not salt retention characterized Cyclosporine A-induced hypertension: Report in an anuric patient. Am J Transplant 2007;7:2042–2046.
Hypertenze je známou komplikací léčby kalcineurinovými inhibitory. Incidence hypertenze je u příjemců transplantovaných orgánů udávána v rozmezí 40–90 %. Mechanismy způsobující hypertenzi jsou stále nejasné. Mnoho pozorovatelů považuje za hlavní příčinu retenci soli a vody a sníženou glomerulární filtraci díky konstrikci aferentní arterioly, jiní ji spatřují ve zvýšené systémové vaskulární rezistenci (SVR), nezávisle na renálním působení.
Autoři popisují vznik cyklosporinem indukované hypertenze u anurické pacientky (nikoli anefrické). Etiologie renálního selhání známa nebyla, šlo o nekuřačku, abstinentku, 6 let v dialyzační léčbě. Medikace: anopyrin, nifedipin XL 90 mg/d, clonidin 0,1 mg 2x/d, metoprolol 25 mg 2x/d, hypolipidemikum, vitamin B12, sevelamer hydrochlorid s jídly. Krevní tlak na horní hranici normy – 140/90 mm Hg, puls pravidelný, klidný. Echokardiografie potvrdila dobrou srdeční funkci, mírnou hypertrofii levé komory a mírnou plicní hypertenzi (systolický TK v plicnici 45–50 mm Hg). U pacientky se vyvinula těžká anémie (hemoglobin 70 g/l) přes vysokou dávku EPO (60 000 U týdně). Zásoby železa byly vysoké, počet retikulocytů velmi nízký, protilátky proti erytropoetinu, antinukleární protilátky a vyšetření parvoviru byly negativní. Biopsie kostní dřeně odhalila aplastickou anémii. Pro těžký nález byla navržena imunosupresivní léčba. Intravenózní podávání imunoglobulinů a antithymocytární globulin pacientka odmítla, souhlasila však s podáváním cyklosporinu A (CsA) v dávce 2x 75 mg denně. Během několika týdnů byl patrný dobrý efekt, objevila se však hypertenze 210/80 mm Hg. Nejednalo se o hyperhydrataci, suchá váha byla beze změny a pokus o její snížení skončil těžkými svalovými křečemi. Zvýšení dávky clonidinu a přidání inhibitoru ACE bylo neúčinné. Poté pacientka sama CsA vysadila pro trávicí obtíže a krevní tlak se následně vrátil na výchozí hodnotu při stejné dialyzační taktice. Vrátila se i anémie a CsA byl znovu aplikován nejprve v dávce 25 mg denně se vzestupem systolického TK na 150 mm Hg. S použitím neinvazivní thorakální bioimpedence byla zjištěna mírně zvýšená SVR bez volumové expanze v thorakální oblasti. Pro nulový účinek na anémii byla dávka CsA zvýšena na 100 mg 1x denně. To však bylo provázeno značně zvýšenou SVR, opět bez známek hyperhydratace, a normální srdeční výdej. Po zvýšení nifedipinu na dvojnásobnou dávku se SVR i krevní tlak upravily k normě. Pro zjištění stavu tonu sympatiku bylo provedeno měření noradrenalinu v plazmě při podávání a po vysazení CsA s odstupem. Obě hodnoty se nelišily.
U této pacientky bylo potvrzeno výrazné zvýšení systémové vaskulární rezistence po podání CsA, zvýšení bylo závislé na dávce a zmizelo při dočasném vysazení CsA. Byla vyloučena hyperhydratace. Výše uvedené nálezy dokazují vznik hypertenze navozené CsA v důsledku zvýšení SVR (arteriolární konstrikce), nezávisle na důsledcích retence sodíku.
Komentář
Literatura
- Curtis JJ. Management of hypertension after transplantation.Kindey Int 1993;44 (Suppl 43):S45–S49.
- Morales JM, Andres A, Rengel M, Rodicio JL. Influence of cyklosporin, tacrolimus and rapamycin on renal function and arterial hypertension after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 1):121–124.
- Textor SC, Schwartz L, Wilson D, et al. Systemic and renal effects of nifedipine in cyclosporine-associated hypertension. Hypertension 1994;23(Suppl I):I220–224.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: hypertenze (vysoký krevní tlak); imunosuprese
Mechanismy cyklosporinem navozené hypertenze nejsou stále podrobně prozkoumány. Hlavním předmětem zájmu je již zmiňovaná retence sodíku, snížená GF díky konstrikci aferentní arterioly a dále zvýšení systémové vaskulární rezistence. Většina studií byla prováděna na zvířatech nebo u pacientů s funkčními ledvinami, což ztěžuje interpretaci výsledků – retenci soli a vody nelze plně separovat od systémového účinku CsA na SVR.
Autorům se zde elegantně podařilo prokázat vznik CsA-indukované hypertenze díky zvýšení SVR s vyloučením důsledků retence sodíku. Pacientka nemočila, vlastní ledviny byly ovšem in situ. Aktivace sympatického nervového systému vlastními ledvinami po podání CsA byla dle možností vyloučena.
Obecně se autoři dle názorů dělí do dvou táborů. Velmi propracovanou teorii ověřenou na mnohých pokusech představuje Guyton a spol., kteří prokázali retenci sodíku se všemi důsledky jako příčinu hypertenze u onemocnění vlastních ledvin v 60. letech. V 80. letech nalezl Curtis v populaci příjemců renálních štěpů větší retenci sodíku u pacientů léčených CsA v porovnání s léčbou azathioprinem. Jiní autoři odmítají zvýšení volumu v důsledku retence sodíku jako příčiny vzniku CsA-indukované hypertenze. Jsou doklady o úloze aferentního nervového zásobení ledvin a o úloze zvýšené aktivity sympatického nervového systému.
Mezi další mechanismy, jimiž je při léčbě CsA krevní tlak zvyšován, patří kromě již zmíněné konstrikce aferentní arterioly a jejích následků a vzestupu SVR stimulace renin-angiotensinového systému intrarenálně, i přes nízkou plazmatickou reninovou aktivitu, vzestup renální vaskulární rezistence, zvyšování hladin endotelinu, aktivace sympatického nervového systému, snížení tvorby oxidu dusnatého, nerovnováha mezi tvorbou vazodilatačních a vazokonstrikčních prostagalandinů, zvýšení intracelulárního vápníku. Při vysokých dávkách či při zvýšené individuální vnímavosti vyvolá CsA při delším podávání arteriolární hyalinózu, intersticiální fibrózu a tubulární atrofii, tedy již strukturální změny, manifestující se snížením renální funkce a hypertenzí (tzv. chronická nefrotoxicita s ireverzibilními změnami). Intersticiální fibróza je spojena zejména se zvýšenou expresí TGF-β1 (tab. 1).
Dále je třeba připomenout, že příčiny vzniku hypertenze po transplantaci ledviny jsou většinou komplexní. Kromě již zmiňovaných se nejčastěji uplatňují hypertenze u dárce, vlastní ledviny, chronická dysfunkce štěpu (a stenóza renální arterie štěpu). Podrobněji viz tab. 2.
Vrátíme-li se k naší pacientce, je pravda, že dalším faktorem podporujícím zvýšení SVR jako příčiny hypertenze byla neúčinost určitých lékových skupin. Inhibitory ACE, beta-blokátory a clonidin byly neúspěšné, pouze vysoká dávka blokátoru kalciového kanálu normalizovala CsA-indukovanou hypertenzi a SVR. Metoda měření hemodynamických parametrů – bioimpedance – se ukázala být užitečným nástrojem v monitoraci hypertenze u této pacientky. U nás není dosud v této indikaci plně využívána. U pacientů po transplantaci ledviny podrobnější data chybějí. Textor studoval hemodynamický účinek CsA po transplantaci a zjistil, že CsA zvyšuje systémovou a renální rezistenci, a že nifedipin snižuje krevní tlak normalizací systémové, nikoli renální hemodynamiky.
Tato práce autorů z Oregonu jasně ukazuje izolovanou příčinu vzniku CsA-indukované hypertenze ve vzestupu systémové vaskulární rezistence, a to opakovaně po opětovném nasazení CsA, dobře korigovatelnou blokátorem kalciového kanálu. Dále pro nás představuje dosud méně známou metodu neinvazivní thorakální bioimpedance jako účinnou možnost monitorace rezistentní hypertenze.