Zvyšuje hyperurikémie mortalitu u pacientů s chronickým selháním ledvin?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Suliman ME, Johnson RJ, García‑López E, et al. J‑shaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006;48:761–771.

Pacienti s renální insuficiencí mají v důsledku snížené renální clearance kyseliny močové vyšší urikémii než běžná populace. Kyselina močová je normálně vylučována ze dvou třetin ledvinami a z jedné třetiny gastrointestinálním traktem, u pacientů s renálním selháním je vylučování GIT zřejmě rozhodující formou eliminace kyseliny močové. Stále není jasné, zda je hyperurikémie nezávislým kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Je to způsobeno zejména tím, že hyperurikémie je často doprovázena dalšími (prokázanými nezávislými) kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je hypertenze, obezita, dyslipidémie, hyperglykémie, hyperinzulinémie a inzulinová rezistence (vyskytuje se tedy často v rámci metabolického syndromu). Hyperurikémie byla ale často provázena i známkami mikrozánětu a oxidačního stresu. U pacientů s chronickým selháním ledvin koncentrace kyseliny močové koreluje s CRP (Caravaca et al., 2005). Koncentrace kyseliny močové u dialyzovaných pacientů je také snižována vazači fosfátů (Garg et al., 2005).

V komentované práci se autoři zaměřili na sledování vztahu koncentrace kyseliny močové k celkové mortalitě a parametrům lipidového a kalciumfosfátového metabolismu u pacientů s terminálním chronickým selháním ledvin v okamžiku zahájení chronického dialyzačního programu. Ve studii bylo retrospektivně hodnoceno 295 pacientů s terminálním chronickým selháním ledvin (CKD 5), převážně mužů (185 vs. 110), středního věku 53 let (rozmezí 22–70 let), se střední glomerulární filtrací 6,4 ml/min (rozmezí 0,8–14,3 ml/min). Anamnézu nebo klinické známky kardiovaskulárního onemocnění mělo 34 % pacientů (69 % ICHS, 22 % ICHDK a 19 % CMP). U 55 % pacientů byla na začátku metodou náhrady funkce ledvin peritoneální dialýza, u zbytku hemodialýza, na konci sledování byla většina pacientů léčena hemodialýzou. Téměř 90 % pacientů užívalo antihypertenziva, asi polovina inhibitory ACE nebo antagonisty angiotensinu, 231 pacientů užívalo fosfátové vazače, 253 pacientů bylo léčeno diuretiky. Střední doba sledování byla 27 měsíců (3–72 měsíců).

Střední koncentrace kyseliny močové byla 416 μmol/l (rozmezí 167–880 μmol/l). Muži měli tuto hodnotu významně vyšší než ženy. Koncentrace kyseliny močové se významně nelišily mezi pacienty s kardiovaskulárními onemocněním a bez něj a mezi pacienty v dobrém a špatném nutričním stavu, ani mezi pacienty s normálním a zvýšeným CRP a hypertenzními a normotenzními pacienty či diabetiky a nediabetiky. Urikémie korelovala pozitivně s koncentrací triglyceridů, fosfátů a CRP a negativně s koncentrací HDL cholesterolu a kalcia. Koncentrace kyseliny močové byly vyšší u pacientů užívajících diuretika, ale nelišily se mezi pacienty užívajícími a neužívajícími allopurinol.

Pacienti byli rozděleni dle koncentrací kyseliny močové do kvintilů. Mortalita měla i po standardizaci k věku, pohlaví, glomerulární filtraci, koncentracím cholesterolu, CRP, fosfátů, přítomnosti diabetu a kardiovaskulárního onemocnění a užívání diuretik a allopurinolu tvar křivky J s tím, že pacienti v nejnižším kvintilu (s urikémií < 315 μmol/l, relativní riziko 1,42) měli trend k vyšší mortalitě a pacienti v nejvyšším kvintilu (urikémie > 529 μmol/l, RR 1,96) měli statistiky významně vyšší mortalitu než pacienti ve středních třech kvintilech.

Komentář

Dle této studie je hyperurikémie (v komentované práci > 482 μmol/l) u pacientů vstupujících do dialyzačního programu velmi častá (50%, přes léčbu allopurinolem u 16 % pacientů). Srovnatelná data pravděpodobně nejsou k dispozici. K možným příčinám vysokého výskytu hyperurikémie u pacientů s chronickým selháním ledvin patří vedle omezené renální clearance časté užívání diuretik a častý výskyt hypertenze a metabolického syndromu, s kterými je hyperurikémie často spojena. Hyperurikémie je ale zřejmě i naopak nezávislým rizikovým faktorem vývoje chronického onemocnění ledvin v běžné populaci (Iseki et al., 2004). Riziko vývoje terminálního selhání ledvin může být dle japonských dat u pacientů s hyperurikémií srovnatelné s pacienty s proteinurií (Iseki et al., 2001). Hyperurikémie je také nezávislým rizikovým faktorem progrese renální insuficience u pacientů s IgA nefropatií (Syrjanen et al., 2000) a esenciální hypertenzí (Johnson et al., 2005). U experimentálních zvířat vyvolává hyperurikémie glomerulární hypertrofii (Nakagawa et al., 2003), jinými možnými mechanismy působení hyperurikémie na renální funkci jsou renální vazokonstrikce, aktivace systému renin‑angiotensin a glomerulární hypertenze. U pacientů s dnou vyvinulo před zavedením allopurinolu 25 % pacientů chronické onemocnění ledvin. Malá, ale velmi zajímavá studie (Siu et al., 2006) ukázala, že léčbou allopurinolem lze dosáhnout nejen poklesu urikémie,ale i zpomalení progrese chronické renální insuficience.

Hyperurikémie byla v komentované studii spojena s výrazným zvýšením celkové mortality. Vzhledem k tomu, že u pacientů s hyperurikémií zpravidla dochází ke kumulaci rizikových faktorů a že ne všechny známé rizikové faktory, např. oxidační stres, byly v této studii sledovány, není pochopitelně vyloučeno, že souvislost hyperurikémie s mortalitou není kauzální, ale je pouze spojena asociací hyperurikémie s jinými (známými i dosud neznámými) rizikovými faktory. I v takovém případě by hyperurikémie mohla být užitečným a snadno dostupným markerem zvýšeného rizika. Hyperurikémie ale může být nezávislým kardiovaskulárním a mortalitním rizikovým faktorem. V experimentu bylo prokázáno, že hyperurikémie může být příčinou esenciální hypertenze (Johnson et al., 2005) i metabolického syndromu a může zvyšovat tvorbu CRP a chemokinů (např. MCP‑1) vaskulárními buňkami a adipocyty a inhibovat tvorbu oxidu dusnatého endotelovou syntázou oxidu dusnatého (eNOS). V komentované studii také urikémie korelovala s CRP.

Trend ke zvýšené mortalitě u pacientů s nízkou urikémií byl pozorován již dříve u hemodialyzovaných pacientů (Hsu et al., 2004), ale i v běžné populaci (Johnson et al., 2005). Dle Hsu et al. by vyšší mortalita pacientů s nízkou urikémií mohla souviset s nízkým příjmem proteinů a purinů a malnutricí. V komentované studii byly ale nutriční parametry velmi pečlivě sledovány a nebyl pozorován žádný vztah mezi koncentrací kyseliny močové, nutričními parametry a příjmem bílkovin. Riziko hypourikémie by mohlo souviset s antioxidačním působením kyseliny močové (Kuzkaya et al., 2005).

Zajímavá, ale nejasná je pozorovaná korelace mezi urikémií a fosfatémií. V experimentu bylo ukázáno, že zvýšené hodnoty kyseliny močové inhibují 1,25‑dihydroxyvitamin D na úrovni 1a‑hydroxylázy (Vanholder et al., 1993). Sevelamer ne zcela jasným mechanismem (pravděpodobně přímou vazbou kyseliny močové nebo jejích prekursorů) snižuje urikémii (Garg et al., 2005).

Komentovaná studie má také některá výrazná omezení. V důsledku absence opakovaných stanovení kyseliny močové je nejasná intraindividuální variabilita těchto hodnot. Vzhledem k malé velikosti souboru autoři sledovali celkovou mortalitu místo pravděpodobně vhodnější kardiovaskulární mortality. Generalizaci závěrů studie snižuje i věkové omezení studované populace (18–70 let).

Je‑li hyperurikémie nezávislým rizikovým faktorem mortality dialyzovaných pacientů (a nezávislým rizikovým faktorem progrese chronických onemocnění ledvin), nabízí se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin organizace intervenčních studií s allopurinolem s cílem ovlivnit jak mortalitu, tak renální funkci těchto pacientů. Souvislost hyperurikémie s hypertenzí, metabolickými a zánětlivými parametry a hyperfosfatémií nabízí také možnost pokusit se definovat optimální kombinační terapii ovlivňující několik parametrů najednou.

Literatura