Vyšší koncentrace sérových lipidů prodlužují přežívání dialyzovaných nemocných

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Kilpatrick RD, McAllister CJ, Kovesdy CP, Derose SF, Kopple JD, Kalantar‑ZadehK. Association between serum lipids and survival in hemodialysis patients and impact of race. J Am Soc Nephrol 2007;18:293–303.

Mortalita chronicky dialyzovaných pacientů je celosvětově extrémně vysoká. V USA, kde je v současné době na dialýze asi 350 000 pacientů (a do roku 2010 se očekává jejich nárůst na půl milionu), jich každoročně umírá více než 20 %, dvě třetiny z nich pak umírají do pěti let od zařazení do dialyzačního léčení. Příčiny úmrtí jsou různorodé, nicméně kolem 50 % představují kardiovaskulární onemocnění (KV). Přes tato zjištění ale paradoxněz řady populačních studií vyplývá, že chronicky dialyzovaní nemocní, kteří mají vyšší hodnoty sérového cholesterolu, přežívají déle než ostatní. V práci Liu et al. (2004) se tento vztah vysvětloval tím, že nemocní s nižším celkovým cholesterolem trpí syndromem MICS (malnutrition – inflammation – cachexia syndrome), který je spojen s horším přežíváním. Současně německá studie 4D (Wanner et al, 2005) neprokázala lepší přežívání u skupiny dialyzovaných nemocných s diabetem léčených atorvastatinem.

Autoři tohoto článku si tedy položili otázku, zda kromě zvýšeného cholesterolu jsou s lepším přežíváním spojeny i vyšší sérové koncentrace LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů (TG). Zaměřili se i na posouzení etnického vlivu na celkové přežívání v závislosti na hodnotách sledových parametrů.

Do tříletého sledování v letech 2001–2004 bylo celkem zařazeno15 859 nemocných léčených chronickou hemodialyzační terapií v řetězci společnosti DaVita (druhý největší poskytovatel dialyzační péče v USA). Parametry tukového metabolismu byly sledovány čtvrtletně. Nemocní byli rozděleni i podle etnického původu (běloši, černoši, Asiati, indiáni a ostatní). Z databáze společnosti DaVita byla získána data o nemocných týkající se kouření, kardiovaskulárních a ostatních onemocnění v předchorobí. V mnohorozměrové analýze bylo také zohledněno, zda nemocný je dialyzovaný na centrální žilní katétr či AVF, čtvrtletně byla kalkulována suchá váha po HD a BMI. Většina laboratorních parametrů byla odebírána před dialýzou a vyšetřována centrálně v jedné laboratoři. Jako parametry vypovídající o nutričním a zánětlivém stavu organismu byly vybrány: sérový albumin, nPNA (parametr denního příjmu proteinů), TIBC, ferritin, sérový kreatinin (jako parametr svalové masy), počet periferních leukocytů, procento lymfocytů v periferním KO (považováno za nutriční parametr, který je nezávislým parametrem mortality), hemoglobin a sérový bikarbonát.

Statistická analýza byla prováděna pomocí tří modelů mnohorozměrové analýzy: 1) neadjustovaný model zahrnující jen koncentrace lipidů a mortalitu s ohledem na kvartální sledování; 2) case‑mix‑adjustovaný model zohledňující věk, pohlaví a etnikum,diabetes, rodinný stav, typ pojištění, kouření, reziduální renální funkci a Kt/V; 3) case‑mix‑adjustovaná varianta zohledňující výše zmíněné parametry zánětu a nutrice a zahrnující také BMI.

Průměrný věk ve skupině nemocných, která měla dostatečný počet měření koncentrací cholesterolu, aby mohla být zařazena do hodnocení, byl 61 let. Nemocných starších 65 let bylo 44 %. Žen bylo v této skupině 47 % a diabetiků 49 %. Běloši tvořili 37 % a černoši 31 % z celkového počtu nemocných. BMI byl 26,9 kg/m2 a průměrný cholesterol 3,9 mmol/l. Hlavní komorbiditou v této skupině bylo chronické srdeční selhání u 26 % nemocných, ICHS u 18 %, ischemická choroba periferních tepen (především DK) u 10 %, překvapivě jen 5 % nemocných udávalo v anamnéze kouření. Velmi podobná data byla získána u podskupiny, u které byly vyhodnocovány také koncentrace LDL, HDL a TG. Při posuzování korelace mezi koncentracemi lipidů a všeobecnými demografickými parametry byla nalezena korelace pouze mezi BMI a TG (r = 0,21). Celková i kardiovaskulární mortalita vykazovala tendenci být vyšší u skupiny nemocných s nižšími hodnotami celkového cholesterolui LDL. Nejvyšší mortalita byla zaznamenána u skupiny pacientů s celkovým cholesterolem < 2,38 mmol/l (38% celková a 14% KV mortalita během sledovaného období). Naopak nejmenší mortalitabyla zaznamenána ve skupině nemocných s celkovým cholesterolem v rozmezí 5,8–6,2 mmol/l (19 % celkem a 7 % na KV příhody). Jelikož u nemocných s nejnižším cholesterolem byla naměřena i nejnižší sérová koncentrace albuminu (zhruba o 3 g/l nižší), předpokládá se, že u této skupiny nemocných je zvýšená aktivita MICS, který je nezávislým rizikovým faktorem celkové i KV mortality. Podobné výsledky byly zaznamenány i u LDL cholesterolu. Zde byla detekována jako nejvýhodnější koncentrace LDL cholesterolu > 3,6 mmol/l (14 % celková a 4 % KV mortalita; v porovnání s 26% celkovou a 8% KV mortalitou u skupiny s LDL < 1 mmol/l). Pokud jde o koncentrace HDL cholesterolu a TG, nevykazovaly významné korelace mezi absolutními hodnotami a celkovou i KV mortalitou (i když u TG určitý trend k lepšímu KV přežívání byl u nemocných s TG v rozmezí 2,3–2,9 mmol/l). Tyto paradoxní výsledky (v porovnání s populací nedialyzovaných nemocných) se ještě zvýrazní za situace, kdy sledovaní jedinci mají nižší sérové koncentrace albuminu (< 38 g/l) či nízký příjem proteinů (< 1 g/kg/ den). Jedinou výjimku z této závislosti představují pacienti černošského původu, kde je koncentrace LDL > 2,6 mmol/l spojena s výrazně vyšší celkovou mortalitou (HR 1,94; p = 0,02).

Komentář

Komentovaná studie i přes své určité nedostatky (chybí stanovení CRP; pouze tříleté sledování) rozšířila náš obzor o poznatek, že nejenom vyšší koncentrace celkového cholesterolu, ale i vyšší koncentrace LDL cholesterolu a TG jsou u dialyzovaných nemocných spojeny s lepším dlouhodobým přežíváním. Naopak žádná závislost nebyla prokázána mezi HDL cholesterolem a přežíváním, i když právě u této veličiny bychom podobný vztah předpokládat mohli (stejně jako u zdravé populace). Z tohoto pohledu se zdá být do značné míry nepříznivé, že v komentované studii byla (v porovnání se zdravou populací) průměrná hodnota celkového cholesterolu dosti nízká – 3,9 mmol/l a skoro polovina nemocných zařazených do studie měla hodnotu cholesterolu < 1,8 mmol/l. Určitým „paradoxem v paradoxu“ bylo ale zjištění, že lepší přežívání spojené s vyšší hodnotou LDL cholesterolu neplatí pro černošskou populaci. Zde vyšší koncentrace LDL představovaly zvýšené riziko celkové mortality. V ostrém kontrastu s tímto nálezem je ale fakt, že celková mortalita černochů v PDL je v USA podstatně nižší než u bělošské populace (18 % vs. 28 %). Které faktory tedy odlišují tato etnika a hrají roli v celkové mortalitě bude zřejmě nutné teprve postupně odhalovat. Nicméně se určitě nabízí, že právě skupina černošských nemocných by výrazně profitovala z terapie statiny.

Tato práce, stejně jako studie 4D, dává poněkud překvapující výsledky, které jsou v rozporu se závěry jiných pozorování. Ve studii CARDS (studie u diabetiků 2. typu s renální insuficiencí, ale ne selháním) bylo podávání atorvastatinu spojeno se snížením rizika výskytu akutní koronární příhody o 36 %, koronální revaskularizace o 31 %, iktu o 48 % a celkového úmrtí o 27 % (Colhoun et al., 2004). Proč tedy ve studii 4D byla redukce LDL cholesterolu o 41 % spojena s poklesem celkové mortality „jen“ o 8 %? Autoři to kromě vysokého výskytu MICS u dialyzovaných nemocných vysvětlují i možností, že nemocní již léčení dialýzou mají podstatně vyšší výskyt a pokročilejší stadia KV onemocnění, a terapie statiny u nich byla zahájena příliš pozdě, aby se mohl plně uplatnit její vliv.

Určitou zajímavostí může být fakt, že vyšší koncentrace cholesterolu jsou spojeny nejen s lepším přežíváním nemocných v PDL, ale překvapivě i s lepším přežíváním pacientů trpících srdečním selháním. Celá řada studií ukazuje, že hyperlipidémie je u těchto nemocných spojena s lepší prognózou. Jedním z možných vysvětlení je „endotoxin‑lipoproteinová“ hypotéza (Rauchhaus et al., 2000). Ta předpokládá, že lipoproteiny váží ve zvýšené míře bakteriální toxiny, které mají možný patogenetický vliv na rozvoj aterosklerózy a srdečního selhání. Tento protizánětlivý účinek byl v nedávné době podpořen výsledky in vitro studií, kdy vyšší koncentrace cholesterolu snižovaly produkci pro zánětlivých cytokinů v krvi.

Stejná skupina autorů sledovala vliv hyperlipidémie na celkovou a KV mortalitu také u skupiny 986 mužů se středně těžkou renální insuficiencí (GF kolem 0,6 ml/s) (Kovesdy et al., 2007). Muži byli vybráni z důvodu známé vyšší KV mortality, průměrný věk byl 67,4 let a černochů bylo 27 %. I v této skupině byla prokázána celkově vyšší mortalita u pacientů s hodnotami cholesterolu < 5,56 mmol/l (p < 0,001). Riziko úmrtí u pacientů s koncentrací cholesterolu < 3,94 mmol/l bylo prakticky dvakrát vyšší než u skupiny s cholesterolem > 5,56 mmol/l. Tato významná závislost ztrácela na síle za předpokladu, že se v mnohorozměrové analýze zohlednily další parametry, jako etnikum, komorbidity a faktory případného MICS.

Závěrem lze tedy s určitou nadsázkou konstatovat, že u bělošské populace dialyzovaných nemocných platí: „čím větší tloušťka a cholesterol, tím lépe“. Jestli je tomu opravdu tak, na to by asi měly přinést odpověď rozsáhlejší randomizované a hlavně dlouhodobé (5–10 let) studie.

Literatura