Roztok citrátu sodného jako alternativa heparinu v uzávěrové části centrální žilní kanyly

Cévním přístupem volby u nemocných v pravidelném hemodialyzačním (HD) léčení bývá nativní arterio‑venózní fistule či graft. Díky prudce rostoucímu počtu nemocných s chronických selháním ledvin zařazovaných do chronického hemodialyzačního programu stoupá rovněž počet nemocných napojovaných centrální žilní kanylou (CŽK) (Rayner, 2004). Trombotizace centrální žilní kanyly významně snižuje funkční životnost katétru a ohrožuje adekvátnost dialyzační léčby. Nevýhodami heparinu coby tradičně používaného antikoagulancia v uzávěrové části („zátce“) kanyly jsou především zvýšená možnost krvácení, dále možnost interference se stanovením INR (protrombinového času) a relativně vysoká cena. Jako protisrážlivé činidlo pro uzávěr CŽK byl již v minulosti používán citrát sodný, avšak dosud nebyla zveřejněna rozsáhlejší studie zabývající se jeho uplatněním jakožto výhradního antikoagulancia užitého v této indikaci u rozsáhlejšího souboru nemocných – dosavadní studie byly prováděny na malých souborech nemocných a po relativně omezenou dobu trvání (např. Hendrickx, 2001). Citrát sodný působí antikoagulačně prostřednictvím chelace ionizovaného kalcia citrátovým iontem v krvi a tkáních, čímž je preventivně zamezena aktivace pro‑koagulačních faktorů dependentních na kalciu. Již několik let se citrát sodný úspěšně používá jako antikoagulační faktor u kontinuálních metod náhrady funkce ledvin.

Metody – V HD středisku Toronto General Hospital (Kanada) byl v roce 2003 u všech centrálních žilních kanyl zaveden systém uzávěru zátkou obsahující citrát sodný (4%) namísto heparinu (v dávce 10 000 j./ml). Retrospektivně byly hodnoceny a porovnány výsledky (ve formě různých klinických a laboratorních parametrů) před konverzí a po konverzi na citrát sodný. Do studie byli zahrnuti všichni pacienti, u nichž byl CŽK ošetřován alespoň po určitou dobu jednou (či oběma) uvedenými metodami. Byly použity CŽK čtyř typů, ve všech případech šlo o permanentní katétry, tunelizované s dvojitým luminem. Délky katétrů se pohybovaly od 15 do 22 cm a plnící objemy od 1,9 do 2,8 ml. Po ukončení hemodialyzační léčby byla lumina CŽK propláchnuta 10 ml fyziologického roztoku. Do lumina CŽK byl následně instilován roztok obsahující heparin (10 000 j./ml) či citrát sodný (4%) – v závislosti na tom, zda šlo o heparinovou či citrátovou periodu – v objemech odpovídajících luminální kapacitě CŽK. K hodnoceným parametrům ovlivněných volbou antikoagulancia v zátce patřily: frekvence výměn CŽK, prevalence případů interference antikoagulancia se stanovením INR, počet případů použití tkáňového aktivátoru plasminogenu (rt‑PA, alteplázy) a vyčíslení nákladů na ten který druh zátky v přepočtu na jednoho pacienta ročně.

Výsledky – Sledované období zahrnovalo dvě 12měsíční periody: 1) „heparinovou periodu“ (1. 4. 2002 – 31. 3. 2003) a „citrátovou periodu“ (1. 4. 2003 – 31. 3. 2004). Při heparinové, resp. citrátové periodě bylo napojováno 51 %, resp. 50 % nemocných během hemodialyzační léčby centrální žilní kanylou. Z hlediska chronickypodávané medikace stojí za pozornost chronická warfarinizace u 53 %, resp. 50 % nemocných během heparinové, resp. citrátové periody, přičemž tato léčba byla u více než 80 % případů podávána za účelem udržení průchodnosti CŽK. Během obou period bylo vyhodnoceno 30 925 katétro‑dní v první periodě a 37 139 katétro‑dní v druhé periodě. Počet výměn CŽK mezi oběma sledovanými periodami se významně nelišil (1,81 vs. 1,88 na 1 000 katétro‑dní, p = 0,89). Falešně zvýšené hodnoty INR (v důsledku přítomnosti heparinu v zátce CŽK) byly přítomností citrátu v zátce eliminovány. Počet případů léčby rt‑PA byl obdobný v obou sledovaných periodách (4,1 vs. 3,23 na 1 000 katétro‑dní, p = 0,07) a také výskyt bakteriémie v obou periodách se nelišil (0,77 vs. 0,94 na 1 000 katétro‑dní, p = 0,36). Během citrátové periody došlo k poklesu finančních nákladů spojených s vytvořením zátky u CŽK o 85 %.

Závěry – Při statisticky srovnatelných parametrech vztahujících se k účinnosti obou druhů antikoagulačních látek (heparin vs. citrát)použitých formou uzávěrové zátky k zajištění volně průchodné a netrombotizované CŽK se prokázala v některých ohledech přednost použití 4% citrátu sodného nad heparinem. Tyto výhody se nepochybně týkají farmakoekonomické oblasti, ale nejsou zanedbatelné ani výhody v klinické sféře: při použití citrátusodného lze vyloučit krvácivé komplikace, zvyšuje se spolehlivost stanovení INR a je nabídnuta účinná alternativa pacientům, u nichž je průkaz či podezření na heparinem indukovanou trombocytopenii.

Komentář

Cílem autorů komentované studie bylo upozornit na alternativní možnost řešení takového praktického problému, jakým je složení antikoagulačního roztoku používaného coby zátky do (permanentních, podkožně tunelizovaných) CŽK v HD středisku. Zvýšený zájem o tuto problematiku nesporně plyne především z faktu, že počet nemocných napojovaných cestou (permanentních, podkožně tunelizovaných) CŽK tvoří v současnosti významnou podskupinu všech chronicky hemodialyzovaných nemocných. Příčiny volby tohoto cévního přístupu jsou různorodé a nepochybně odrážejí kromě jiného přístup a taktiku konkrétního HD střediska, nicméně obvykle převažují následující: obtížnost či nemožnost tvorby periferního arteriovenózního zkratu či graftu, obava z nadměrného kardiálního zatížení v případě tvorby periferního cévního zkratu, a konečně nepříznivá prognóza nemocného. Podíl pacientů s permanentním CŽK v HD středisku v Humber River Regional Hospital byl vysoký (kolem 50 %) a převyšoval průměrné počty uváděné v rámci studie DOPPS II (prevalence CŽK = 33 %) (Mendelssohn, 2006). Situace v Kanadě je v tomto smyslu skutečně specifická, podmíněná patrně relativně nižší dostupností cévních chirurgů, schopných a ochotných dostatečně brzy založit cévní zkrat. V Evropě se podíl CŽK pohybuje patrně pod 20% prevalencí (ze všech cévních přístupů k napojování na chronickou HD). Konverze antikoagulačního roztoku v zátkách CŽK u zmíněného souboru byla provedena výhradně u CŽK tzv. permanentních, podkožně tunelizovaných. Další faktor, který jistě významně ovlivnil výsledky dosažené v rámci studie, je chronická antikoagulační léčba warfarinem, podávaná převážné většině nemocných s (permanentním) CŽK – a to především ve snaze zajistit průchodnost CŽK. Účinnost chronické warfarinizace v prevenci trombotizace CŽK byla recentně potvrzena v rámci několika klinických studií (Zellweger, 2005; Coli, 2006). Se všemi těmito výhradami a specifiky, odrážejícími konkrétní situaci v hemodialyzační léčbě v Kanadě, je možno přece jen vyvodit některé závěry z uskutečněné studie, které mohou mít platnost i u pacientů léčených HD léčbou s permanentními CŽK v jiných regionálních oblastech (a konkrétně i v ČR). Především se zdá být dosaženo srovnatelné účinnosti v zajištění lokální antikoagulace, pokud je heparin zaměněn za 4% citrát sodný. To je jistě klíčový poznatek, který byl ve studii potvrzen jednoročním sledováním na souboru čítajícím přes 300 nemocných, z čehož přibližně u poloviny CŽK byly použity heparinové zátky a u další poloviny zátky citrátové (počet výměn CŽK v obou periodách srovnatelný, nutnost použít rt‑PA rovněž obdobná). Další poznatky vyplývající ze studie svědčí spíše ve prospěch citrátu sodného (vs. heparinu). Po stránce klinické je tak jistě důležité, že byly vyloučeny případy heparinem indukované trombocytopenie. Byly rovněž eliminovány případy interference heparinu do stanovení INR (falešně pozitivní hodnoty). Některá klinická pozorování uskutečněná během citrátové periody naznačují, že se výrazně snížil počet případů lokálního krvácení, ke kterému docházelo častěji v heparinové periodě (statisticky nehodnoceno). Po stránce ekonomické má konverze z heparinu na citrát nepochybné přednosti, které jsou dány poměrem 6,46 kanadských dolarů/ heparinová zátka vs. 0,94 kanadských dolarů/citrátová zátka. Závěrem lze uvést, že ačkoli charakter studie (retrospektivní, monocentrická, nekontrolovaná) má své slabiny a testovaná hypotéza (přednost citrátu sodného vs. heparinu coby lokálního antikoagulačního činidla v CŽK) si zasluhuje další výzkum, lze přiznat, že náhrada heparinu látkou spojenou s menším výskytem nežádoucích účinků se zdá být svůdná. Pozoruhodnou shodou okolností se k obdobným závěrům přiklání i další studie s obdobným tématem publikovaná ve stejném čísle NDT (Lok, 2007). V české veřejnosti může být aktuálnost dané problematiky zčásti umocněna tragickými událostmi spojenými s (cíleně kriminálním) použitím/zneužitím heparinu v havlíčkobrodské nemocnici,ke kterému došlo v nedávné minulosti.

Literatura