Patogeneze a prevence ztráty kostní hmoty u nemocných s postižením ledvin léčených imunosupresí

Tématem „Nemoc měsíce“ se v letošním lednovém čísle JASN stala problematika patogeneze a prevence ztráty kostní hmoty u nemocných s postižených ledvin dlouhodobě léčených imunosupresí (IS). Zatímco v minulosti se veškerá pozornost kliniků orientovala na samotné (klinicky nezřídka dramatické) projevy nemocí ledvin (jako např. systémového lupusu – SLE) a problematika kostních patologických změn byla zcela pomíjena, došlo v poslední době k probuzení zájmu o tuto specifickou oblast. V zásadě jsou imunosupresivy léčeny tři skupiny nemocných: 1) nemocní se zánětlivými, nezřídka multisystémovými nemocemi s/bez postižení ledvin, 2) nemocní s orgánovými transplantacemi, 3) nemocní s maligními chorobami, včetně hematologických malignit. Nefrologická problematika se týká prvních dvou skupin nemocných, předmětem podrobnější analýzy článku je především skupina první, jíž byla dosud věnována poměrně malá pozornost.

V rámci platformy Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) byl recentně předložen návrh na stanovení příslušné terminologie a klasifikace kostních poruch, které se vyskytují u chronických onemocnění ledvin (Moe, 2006). Tyto snahy navazují na iniciativu National Institute of Health (NIH), který definoval ostoporózu se zvláštním ohledem na její sekundární formy (NIH Consensus Statement, 2000): osteoporóza je onemocnění skeletu, které charakterizuje narušená síla, predisponující ke zvýšenému riziku fraktury. Kostní síla odráží a integruje dva hlavní rysy – kostní denzitu (měřitelnou pomocí rtg absorpční fotometrie – DXA) a kostní kvalitu (obtížněji hodnotitelnou). U sekundárních forem osteoporózy představují změny v kostní minerálové denzitě (BMD) podstatně méně významný rizikový faktor pro vznik fraktury, než je tomu u prosté postmenopauzální osteoporózy, naopak zřetelným defektem je snížená kostní síla. Terminologie KDIGO rozeznává v rámci osteodystrofie různé stupně postižení kostního obratu (vysoký, normální, nízký), mineralizace (normální, narušená) a volumu (vysoký, normální, nízký).

Mechanismy ztráty kosti zahrnují v různých kombinacích: 1) obecné účinky základního onemocnění (např. imobilita, nutriční deficit,zánětlivý stav), 2) specifičtější účinky poruchy funkce (např. akutní selhání ledvin, chronické onemocnění ledvin), 3) účinek léčby.

Ad 1) Z hlediska imobility je znám výrazný negativní dopad dlouhodobého pobytu na lůžku na stav skeletu. Chronická onemocnění ledvin a jater jsou provázena významným deficitem vitaminu D. Je pravděpodobné, že zánětlivým procesem dochází k narušení rovnováhy mezi aktivátorem receptoru pro NF‑kB ligandu (RANKL) a jeho solubilním decoy receptorem – osteoprotegerinem, a tím ke ztrátě kontroly nad osteoklastogenezí.

Ad 2) Některá ojedinělá pozorování naznačují, že u pacientů s primárními a sekundárními glomerulopatiemi, léčených glukokortikoidy, dochází ve značné míře k vývoji osteopenie (de Deus, 2003). U SLE predikuje míru kostních ztrát závažnost onemocnění. V jedné recentně publikované práci, zahrnující přes 300 žen se SLE, byl vysoký kumulativní index poškození nemocí spjat s významnou redukcí BMD v oblasti femuru a bederní pateře, a to nezávisle na léčbě kortikosteroidy. Stav skeletu byl rovněž hodnocen v ojedinělých studiích u ANCA‑pozitivních vaskulitid; v jedné z nich byla prokázána osteopenie u více než 57 % nemocných po 15 měsících od stanovení diagnózy. K systémovým ztrátám kostní hmoty dochází poměrně časně v rámci přirozeného průběhu nemoci u revmatoidní artritidy, a to ve vazbě na aktivitu nemoci; určité náznaky svědčí o možném příznivém vlivu látek ovlivňujících chorobu (DMARD) nejen na aktivitu nemoci, ale také na skelet. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin stupně 2 a více lze předpokládat vývoj negativních změn na skeletu, které jsou obvykle součástí sekundární hyperparatyreózy. Kostní změny mají různou podobu, stejně tak velmi různorodý je rozsah BMD. Stoupá významně riziko fraktur.

Ad 3) Problematickými imunosupresivními látkami z hlediska působení na skelet jsou především glukokortikoidy a v menší míře kalcineurinové inhibitory. Glukokortikoidy jsou schopny narušit i intaktní skelet, a to při malých dávkách, např. 5 mg prednisolonu denně. Glukokortikoidy mohou působit lokálně i systémově, přičemž jejich vlivem dochází k inhibici osteoblastické aktivity (časné fáze) a zvýraznění osteoklastické aktivity (pozdnější fáze), vyvíjí se určitý stupeň sekundární hyperparatyreózy; důležitý je rovněž rozvoj hypogonodatropního hypogonadismu spojeného s útlumem anabolických dějů. Mechanismus působení kalcineurinových inhibitorů (především cyklosporinu) patrně zahrnuje narušení rovnováhy mezi RANKL a osteoprotegerinem; jejich působení na skelet lze však jen obtížně odfiltrovat od obvykle souběžného podávání kortikosteroidů.

V prevenci ztrát kostní hmoty u nemocných léčených glukokortikoidy se uplatnily především různé látky ze skupiny bisfosfonátů (původně pamidronát, později etidronát, alendronát, risedronát). Kromě inhibice resorpční schopnosti bylo v některých studiích dosaženo i snížení výskytu fraktur. Výsledky léčby vitaminem D (a kalciem) byly podstatně méně průkazné. Podobně případný přínos hormonální náhradní léčby (testosteron, estrogen) a také přínos anabolik je třeba důkladněji dokumentovat.

Screening a léčba – Vzhledem k tomu, že ke ztrátám kostní hmoty dochází poměrně rychle a možnosti určení nejvíce ohrožených pacientů jsou relativně omezené, je vhodné se zaměřit jak z hlediska sledování, tak z hlediska léčebných (a preventivních) opatření především na následující rizikové skupiny: onemocnění zánětlivé povahy vyžadující imunosupresivní léčbu, nemocné léčené glukokortikoidy a pacienty po transplantaci ledviny léčené kortikosteroidy a kalcineurinovými inhibitory.

Perspektivy – Značné naděje jsou vkládány v léčebné prostředky zaměřené na ovlivnění nerovnováhy systému RANKL/osteoprotegerin (podání protilátek proti RANKL, či naopak rekombinantního osteoprotegerinu); jinou perspektivní oblast představuje vývoj vhodné anabolické terapie.