Sklerostin a jeho význam v kontextu renální osteopatie

Cejka D, Jager‑Lansky A, Kieweg H, et al. Sclerostin serum levels correlate positively with bone mineral density and microarchitecture in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011 May 25. [Epub ahead of print]

Cejka D, Herberth J, Branscum AJ, et al. Sclerostin and Dickkopf‑1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:877–882.

Jsou komentovány dvě práce ze stejného pracoviště, které se věnují možnému významu molekuly sklerostinu ve vztahu ke kostní tkáni hemodialyzovaných pacientů.

Cílem práce publikované v časopise Nephrology Dialysis Transplantation bylo určit vztah mezi sérovou koncentrací sklerostinu, sérovou koncentrací parathormonu, kostní denzitou a kostní strukturou u hemodialyzovaných pacientů. Do studie bylo zařazeno 76 chronicky hemodialyzovaných pacientů. K posouzení kostní denzity bylo u všech provedeno DEXA vyšetření standardním způsobem. U 37 z nich bylo provedeno kvantitativní CT vysokým rozlišením (hrQCT) k posouzení kostní mikroarchitektury v oblasti tibie a radia. Byla vyšetřena i kontrolní skupina osob (téhož věku a pohlaví) s normální koncentrací kreatininu a parathormonu v séru.

Sklerostin v séru byl stanoven metodou ELISA. Dále byly stanoveny sérové koncentrace kalcia, fosforu, parathormonu, kostní izoenzym alkalické fosfatázy, osteokalcin (ukazatel aktivity osteoblastů), CTX (beta‑CrossLaps – ukazatel aktivity osteoklastů) a 25‑hydroxyvitamin D (elektro‑chemiluminiscencí).

Koncentrace sklerostinu v séru byly třikrát vyšší u hemodialyzovaných pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami. U hemodialyzovaných pacientů byla sérová koncentrace sklerostinu významně vyšší u mužů než u žen (1 532 pg/ml vs. 837 pg/ml; p < 0,0001). U zdravých kontrol tento rozdíl mezi muži a ženami nedosáhl statistické významnosti (449 vs. 368, uvedeny průměry hodnot v pg/ml).

Sérové koncentrace sklerostinu nebyly závislé na věku ani tělesné hmotnosti (resp. BMI). Mezi sklerostinem a parathormonem byla zjištěna inverzní korelace (r = –0,28; p < 0,05), naopak sklerostin pozitivně koreloval s 25‑hydroxyvitaminem D a sérovou koncentrací kalcia (obojí p < 0,05). Mnohorozměrná analýza zahrnující parathormon, kalcium, 25‑hydroxyvitamin D a pohlaví jako nezávislé proměnné a sklerostin jako závislou proměnnou zjistila asociaci sklerostinu pouze s parathormonem (inverzně) a s pohlavím (signifikantně vyšší koncentrace u mužů).

Sérové koncentrace sklerostinu měly významný vztah k výsledkům zjištěným zobrazovacími metodami. Vyšší koncentrace sklerostinu ukazovaly na vyšší kostní denzitu v oblasti páteře, krčku femuru i předloktí. Sklerostin vysoce signifikantně koreloval i se všemi ukazateli kostní mikroarchitektury při CT vyšetření a vyšší koncentrace sklerostinu znamenaly příznivější strukturu kosti. Nález vyšší kostní denzity a vyššího objemu kosti při vyšších koncentracích sklerostinu považují autoři za překvapivý.

Ve druhé práci byla provedena kostní biopsie s vyšetřením statických a dynamických histomorfometrických parametrů po dvojitém značení tetracyklinem podle standardní nomenklatury a podle TMV klasifikace renální osteopatie jako součásti minerálové a kostní nemoci při chronickém onemocnění ledvin (MBD‑CKD). Klasifikace TMV zahrnuje kostní obrat (turnover), mineralizaci a objem (volume) kosti. Soubor této průřezové studie představuje 60 klinicky stabilních hemodialyzovaných pacientů (věk 61 let, 50 % mužů, délka dialyzačního léčení v průměru 75 měsíců). Souběžně s kostní histomorfometrií byla pacientům odebrána krev pro stanovení koncentrace sklerostinu v séru (metoda ELISA), kalcia, fosforu a parathormonu. Podmínkou pro zařazení byla buď pravidelná léčba vitaminem D nejméně po dobu šesti měsíců, nebo přístup bez léčby vitaminem D (60 % pacientů vitaminem D léčeno nebylo). Preskripce kalcimimetik představovala vyřazovací kritérium, stejně jako předchozí parathyreoidektomie.

Průměrné hodnoty sklerostinu byly 2 055 pg/ml (SD = 1 239), průměrné koncentrace parathormonu 287 (342) pg/ml. Mezi koncentracemi sklerostinu a parathormonu byla zjištěna významná inverzní korelace (r = –0,34; p < 0,01).

Sklerostin v séru vykazoval výrazné souvislosti s histomorfometrickými nálezy, zejména s kostním obratem (vyšší koncentrace sklerostinu byly spojeny s nižším kostním obratem), dále například i s počtem osteoblastů. Sklerostin zůstal prediktorem kostního obratu i po zohlednění věku, pohlaví, délky dialyzačního léčení, přítomnosti diabetes mellitus a užívání vitaminu D. Pro vysoký kostní obrat měly sérové koncentrace sklerostinu významně vyšší výpovědní hodnotu než koncentrace parathormonu. Na podkladě tohoto zjištění autoři uzavírají, že stanovení sklerostinu by mohlo přispět k určení typu renální osteopatie.

Komentář

Obě práce sledují sérové koncentrace sklerostinu u hemodialyzovaných pacientů a jejich vztah ke kostní tkáni. V jedné ze studií je analyzována kostní denzitometrie a mikroarchitektura, ve druhé kostní histomorfometrie.

Sklerostin (protein o molekulové hmotnosti 22 kDa, produkt genu SOST) je tvořen v osteoblastech a je cirkulujícím inhibitorem kostní tvorby, resp. funkce a viability osteoblastů. Na molekulární úrovni jde o solubilní inhibitor wnt/β‑katenin signalizace. Tato signalizace (signální dráha) má mimo jiné zásadní význam v kostní biologii. Zatímco u pacientů s renálním selháním je tato molekula prakticky neprozkoumaná, v experimentálních modelech osteoporózy byl prokázán antiosteoporotický účinek protilátek, které sklerostin neutralizují a u postmenopauzálních žen probíhají klinické zkoušky této nové léčebné možnosti.

Produkce sklerostinu má úzký vztah k parathormonu. V experimentálním zvířecím modelu byla podáním exogenního parathormonu dosažena down‑regulace genu SOST. U primární hyperparathyreózy jsou skutečně koncentrace sklerostinu nefyziologicky nízké a inverzně korelují s koncentrací parathormonu (Mirza, 2010; van Lierop, 2010).

Obě práce dokumentují signifikantně vyšší koncentrace sklerostinu u hemodialyzovaných pacientů ve srovnání se zdravými osobami (až trojnásobně; přitom u hemodialyzovaných mužů jsou koncentrace vyšší než u dialyzovaných žen, stejně jako u zdravých osob). Příčina vysokých koncentrací sklerostinu u hemodialyzovaných pacientů zůstává neznámá. Může jít o kombinaci absence vylučování či degradace a/nebo zvýšené tvorby sklerostinu. Ke zvažovaným příčinám zvýšené tvorby lze např. přiřadit nízkou fyzickou aktivitu, která je prokazatelným stimulem pro produkci sklerostinu (je známo, že pohybová aktivita je u hemodialyzovaných pacientů obecně nízká). Data o metabolismu sklerostinu zcela chybějí.

Obě práce potvrzují inverzní vztah mezi koncentrací parathormonu a sklerostinu, což znamená, že biologický vztah mezi oběma regulátory kostního metabolismu je u hemodialyzovaných pacientů zachován a odpovídá vztahu u zdravých osob. Na druhou stranu je však patrna silná odlišnost mezi sekundární a primární hyperparathyreózou, neboť při primární hyperparathyreóze je koncentrace sklerostinu výrazně snížena.

Koncentrace sklerostinu vykazovaly vztah k nálezům zobrazovacích metod. O kostní struktuře se běžně dozvídáme jen málo konkrétních informací (DEXA má při selhání ledvin omezenou výpovědní hodnotu a kvantitativní CT vyšetření není určeno pro denní praxi). Právě proto si autoři položili otázku, zda znalost sérové koncentrace sklerostinu může přispět k určení typu kostní nemoci (zvýšený či nízký kostní obrat, kvalita kosti a její mikroarchitektura).

Literatura