Cílená redukce pokročilé glykace zlepšuje renální funkci v obezitě
Harcourt BE, Sourris KC, Coughlan MT, et al. Targeted reduction of advance glycation improves renal function in obesity. Kidney Int 2011, 80:190–198.
Obezita je významným rizikovým faktorem v populaci a její následné komplikace zahrnují renální a kardiovaskulární postižení. V letech 2010–2030 se očekává dramatický vzestup případů rozvinuté obezity až o 50 %. V souladu s doporučením Mezinárodní diabetologické federace jsou připravována opatření zaměřená na změny dietního a životního stylu a cenově dostupné postupy v prevenci a zpomalení rozvoje komplikací diabetu 2. typu včetně obezity a zvýšeného rizika ledvinných onemocnění. Oproti dřívějším nálezům se nyní odhaduje, že u 30–50 % nemocných s diabetem 2. typu se vyvine diabetická nefropatie. Je také dobře známo, že životní styl spojený s příjmem diety o vysokém obsahu saturovaných tuků a tepelně upravené potravy se významně podílí na rozvoji obezity, i když přesný mechanismus dosud nebyl plně objasněn. Tuky v dietě a tepelně upravené potraviny obsahují extrémně vysoké množství konečných produktů glykace (advanced glycation endproducts, AGE). Tyto molekuly zvyšují chuť potravin, snižují jejich kazivost a prodlužují trvanlivost. Zvýšený dietní příjem AGE s jejich následnou tkáňovou depozicí se může významně podílet na renálních a kardiovaskulárních komplikacích, ale i v rozvoji a progresi diabetu 2. typu (prokázáno ve zvířecích modelech). Zvýšené hodnoty AGE v cirkulaci mohou aktivovat zánětlivé změny a zvýšenou produkci volných kyslíkových radikálů modulací specifických receptorů, především receptorů AGE, tj. RAGE. Ledviny jsou hlavním orgánem zodpovědným za odstranění potravinových AGE z cirkulace. Při vysokých hodnotách cirkulujících AGE jsou jedním z hlavních cílových orgánů poškození. Současně také při snížené funkci ledvin klesá schopnost cirkulující AGE odstraňovat. Příznivý vliv diety ovlivňující hodnoty AGE byl již prokázán i klinicky u nemocných s chronickým onemocněním ledvin.
Solubilní receptor pro AGE, sRAGE, je inhibitorem toxických účinků AGE zprostředkovaných RAGE. Sérová koncentrace sRAGE je snížena u nemocných s ischemickou chorobou srdeční bez postižení ledvin. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin může být sérová koncentrace sRAGE i zvýšena a toto zvýšení pozitivně koreluje se zvýšenou koncentrací AGE v séru.Tyto nálezy byly především zjištěny u nemocných s dlouhodobým dietologickým programem, včetně ketoanalog esenciálních aminokyselin.
Komentovaná studie sleduje vliv diety s nízkým a vysokým obsahem AGE na sérové koncentrace a akumulaci AGE a ovlivnění RAGE signální cesty u modelu obezity v renální insuficienci. Z AGE byl zvolen N‑karboxymethyllysin (CML). Do souboru bylo zahrnuto celkem 11 mužů s renálním onemocněním lehčího stupně (stadium CKD 2–3), nediabetiků ve věkové skupině 21–50 let, kteří dostávali nejprve izokalorickou dietu obsahující vysoké množství CML, tj. 14 090 kU, a následně stejně izokalorickou dietu s velmi nízkým obsahem CML (3 300 kU), každou po dobu dvou týdnů (cross‑over study). Renální funkce byla měřena cystatinem C a výpočtem dle Cockcrofta a Gaulta. Zatímco renální funkce se během studie nezměnila, u všech jedinců souboru byl zaznamenán významný pokles hodnoty CML po dietě s nízkým obsahem AGE. Současně bylo zachyceno i významné snížení měřených zánětlivých markerů, především MCP‑1 a MIF.
V další experimentální části studie na myším modelu ovlivňovali autoři receptory pro RAGE vedle dietní složky i farmakologicky podáním alagebria. V souvislosti s touto léčbou byly zaznamenány změny v receptoru RAGE spojené též se zvýšenou exkrecí albuminu v moči a zvýšenou clearance kreatininu. Významně klesly parametry oxidačního stresu měřené vylučováním močového 8‑izoprostanu.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc., IKEM Praha, Klinika nefrologie
Literatura
- Kalousová M, Bartošová K, Zima T, et al. Pregnancy‑associated plasma protein A and soluble receptor for advanced glycation end products after kidney transplantation. Kidney Blood Press Res 2007;30:31–37.
- Linden E, Cai W, He JC, et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease results from advanced glycation end products (AGE)‑mediated inhibition of endothelial nitric oxide synthase through RAGE activation. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:691–698.
- Marečková O, Teplan V, Kalousová M, et al. Solubilní receptor pro konečné produkty pokročilé glykace u obézních nemocných s chronickým onemocněním ledvin. AktualNefrol 2009;1:15–19.
- Uribarri J, Cai W, Sandu O, et al. Diet‑derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects. Ann NY Acad Sci 2005;1043:461–466.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: obezita; produkty pokročilé glykace (AGE)
Není pochyb o tom, že produkty pokročilé glykace (AGE) a jejich receptory RAGE hrají významnou roli v patogenezi renálního poškození i u nediabetiků. Harcourt a spol. potvrzují průkaz mechanismu zodpovědného za interakci AGE/RAGE a ovlivnění oxidačního stresu a zánětlivých markerů u obézních jedinců. Potvrzují fakt, že nejenom endogenní AGE formující se například u diabetiků, v souvislosti se zvýšeným věkem, hypoxií či zánětem, ale též exogenní AGE přijímané prostřednictvím tepelně upravené stravy složené z cukrů a bílkovin představují závažné riziko orgánového poškození. Účinek exogenních AGE je podobný jako účinek endogenních AGE ve vztahu k jejich pro‑oxidačnímu a pro‑zánětlivému působení. Významné je zjištění, že klíčovou roli v metabolismu AGE hrají ledviny, které jsou cílovým orgánem jak pro AGE zprostředkované poškození, tak přímo zodpovídají za odstraňovaní – clearance AGE v závislosti na renální funkci. Z tohoto aspektu hraje klíčovou roli receptor pro AGE, RAGE, který určuje metabolickou degradaci AGE partikulí. Na rozdíl od předchozích studií, definujících poruchu AGE‑RAGE pouze u diabetiků, byla opakovaně prokázána významná porucha u nemocných s renálním onemocněním a obezitou (především obezitou indukovanou glomerulopatií), u některých forem nefrotoxického poškození ledvin (doxorubicín), při renální amyloidóze či ischemickém poškození ledvin.
Změny v koncentracích AGE, RAGE a sRAGE byly také sledovány u nemocných po transplantaci ledviny. Sérové koncentrace AGE byly nejvyšší v čase 0, tedy při příchodu k transplantaci ledvin, kdy odpovídaly hodnotám dosaženým při chronické dialyzační léčbě. Ve srovnaní se skupinou zdravých kontrol byly několikanásobně vyšší. Po transplantaci ledvin v prvních třech měsících s rozvíjející se funkcí štěpu rychle klesaly, od třetího měsíce byl pokles pozvolný a koncentrace neklesly na hodnoty zdravých kontrol ani po 12 měsících. Obdobně jako u AGE byla i sérová koncentrace sRAGE nejvyšší u nemocných přicházejících k transplantaci ledvin. V dalším průběhu po transplantaci ledvin – s rozvíjející se funkcí štěpu – hodnoty sRAGE klesaly. Pokles byl nejprudší v prvních třech měsících, dále byl jen pozvolný. I po 12 měsících jsme zjišťovali sérovou koncentraci sRAGE významně vyšší než u zdravých kontrol. Zjistili jsme statisticky významnou negativní korelaci mezi koncentracemi sRAGE a preklinickou aterosklerózou vyšetřenou pomocí tzv. Belcaro skóre.
Zvýšené hodnoty sRAGE jsou popisovány v četných pracích, především u diabetiků, ischemické choroby srdeční a arteriální hypertenze. Solubilní RAGE je inhibitorem toxických účinků sérových AGE zprostředkovaných prostřednictvím RAGE. Je proto považován za možný ochranný faktor proti toxicitě AGE. V čem však spočívá ochranný vliv, není přesně známo. Předpokládá se vazba cirkulujících AGE na sRAGE, a tím zabránění přesunu těchto látek do tkání a do cévní stěny (Kalousová et al., 2006). Pokles zvýšených hodnot sRAGE znamená snížení ochranného vlivu proti toxicitě AGE. Je popsán u závazných komplikací ischemické choroby srdeční, u dilatační kardiomyopatie, u diabetiků s vaskulárními komplikacemi při ischemické chorobě dolních končetin.
Také pokles sRAGE u obézních nemocných s chronickým onemocněním ledvin lze považovat za snížení ochranného vlivu proti toxicitě AGE (Marečková et al., 2009). Po úspěšné transplantaci ledviny sérové koncentrace AGE klesají, ale jejich hodnoty jsou vyšší než u netransplantovaných nemocných s chronickým onemocněním ledvin a odpovídající glomerulární filtrací. Dle literárních údajů je v dlouhodobém klinickém průběhu pokles sRAGE považován za prediktor zvýšené mortality, progrese cévních změn včetně nefropatie štěpu a nový biologický a genetický markér cévního poškození.
Z tohoto aspektu je proto významný i zvýšený exogenní příjem AGE v potravě, a tedy i dietní opatření se sníženým příjmem AGE u nemocných se sníženou renální funkcí, v dialyzačním programu a po transplantaci ledviny.