Je prednison lepší než tamoxifen v léčbě idiopatické retroperitoneální fibrózy?

Retroperitoneální fibróza je poměrně vzácné onemocnění, pro které je typická tvorba fibrosklerotizující masy zánětlivého charakteru v oblasti retroperitonea, která velmi těsně naléhá na tkáně a orgány zde uložené, zejména aortu, ilické tepny a močovody. Dvě třetiny postižených jedinců nemají detekovatelnou žádnou vyvolávající noxu, která by onemocnění spustila (idiopatická forma), u ostatních lze vystopovat vyvolávající příčinu, jako např. použití léků (methysergid, beta‑blokátory, methyldopa, námelové alkaloidy nebo hydralazin), nádory, infekce (zejména tuberkulóza), stav po radioterapii retroperitoneální oblasti a vzácná onemocnění, jako Erdheimova-Chesterova choroba (známá též jako polyostotická sklerotická histiocytóza; je to vzácné onemocnění charakterizované abnormálním zmnožením histiocytů nebo tkáňových makrofágů v kostní dřeni a generalizovanou sklerózou dlouhých kostí) či některé autoimunity (sarkoidóza, granulomatózní formy vaskulitid, ale i systémový lupus erythematodes či Crohnova choroba) (Vaglio, 2006; Corradi, 2007; Vaglio, 2003). V poslední době se objevily i práce, které jako vyvolávající příčinu onemocnění detekovaly expozici nemocného azbestu. Onemocnění má klasicky dvě fáze – akutní celulární zánět a chronickou fibrózu. Histologický obraz u idiopatické retroperitoneální fibrózy je tvořen fibrózou s různým poměrem kolagenních vláken a vřetenovitých buněk, a disperzním zánětlivým infiltrátem tvořeným lymfocyty, plasmocyty a nečetnými eosinofily, s případnou tvorbou sekundárních lymfatických folikulů. Jako poměrně spolehlivý diferenciálně diagnostický znak se jeví přítomnost perivaskulárních lymfocytárních agregátů. Klinicky se onemocnění manifestuje abdominálními bolestmi, zácpou, někdy únavou, ztrátou hmotnosti, bolestmi v testes či klaudikacemi dolních končetin. V 60-80 % případů lze detekovat obstrukci močovodů s hydronefrózou, ne zřídka vedoucí až k selhání ledvin (Scheel, 2009). Léčba idiopatické retroperitoneální fibrózy je stále empirická, jelikož u tohoto vzácného onemocnění neexistují velké randomizované studie. Navíc jsou popsány spontánní regrese onemocnění či jeho nezávažný průběh, které nevyžadují specifickou léčbu. Nejčastěji používanou léčbou jsou kortikosteroidy, ale přesné dávkování a délka podávání jsou závislé na lokálních zvycích. Vyšší dávky kortikosteroidů většinou vedou k navození remise onemocnění, problém ale představuje dlouhodobá udržovací terapie.

Primárním cílem otevřené prospektivní randomizované studie bylo porovnat účinnost prednisonu oproti tamoxifenu v prevenci relapsů onemocnění u nově diagnostikovaných nemocných s idiopatickou retroperitoneální fibrózou (sekundarita byla pečlivě vylučována), u kterých byla navozena remise indukční terapií vysokými dávkami prednisonu (1 mg/kg/den; maximálně však 80 mg). Z původně vybraných 52 nemocných jich bylo nakonec zařazeno 39; studii ukončilo 17 nemocných randomizovaných k udržovací léčbě prednisonem a 16 nemocných k tamoxifenu. Udržovací léčba trvala osm měsíců, následné sledování 18 měsíců. Pokud byla před zahájením léčby zjištěna obstrukce v močových cestách, byla tato invazivně ošetřena (uretrální stent, nefrostomie či ureterolýza). Léčba vysokými dávkami prednisonu trvala měsíc, poté se stav přehodnotil a pokud nemocný dosáhl remise onemocnění (vymizení klinických symptomů, normalizace či snížení na méně než 30 % oproti vstupním hodnotám u FW a koncentrací C‑reaktivního proteinu), byla provedena randomizace na nižší dávky prednisonu (0,5 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce; 0,25 mg/kg/den 2. a 3. měsíc; 0,20 mg/kg/den 4. měsíc; 0,15 mg/kg/den 5. měsíc; 7,5 mg/den 6. měsíc; 5 mg/den 7. měsíc a 2,5 mg/den 8. měsíc) či tamoxifen (0,5 mg/kg/den, max. 40 mg/den). Pokud došlo k jen parciálnímu účinku léčby, pokračovalo podávání vysokých dávek prednisonu další měsíc. Kromě laboratorních testů se účinnost léčby monitorovala také zobrazovacími metodami (CT či MR; vždy stejná metoda u daného nemocného z důvodu možnosti srovnání nálezů). Relaps byl definován jako návrat či nové objevení klinických symptomů, hydronefrózy či rozšíření masy v retroperitoneu o ≥ 20 % oproti začátku onemocnění. Zvýšení FW a koncentrace C-reaktivního proteinu o ≥ 50 % oproti období z remise spolu s některým z výše uvedených kritérií podporovalo vznik relapsu. Sekundární cíle studie zahrnovaly změny v renální funkci (eGF pomocí MDRD), FW, koncentraci C‑reaktivního proteinu a šířce masy v retroperitoneu. Statisticky byla studie koncipována tak, že bylo potřeba alespoň 18 nemocných v každé skupině, aby bylo možno s 80% silou detekovat rozdíl ve frekvenci relapsů na úrovni 5 % u prednisonu a na úrovni 50 % ve skupině s tamoxifenem.

Skupiny se nelišily v základních charakteristikách včetně laboratorních testů. Primární cíl studie - relaps - byl dosažen po skončení udržovací léčby u jednoho nemocného (6 %) ve skupině s prednisonem a u sedmi nemocných (39 %) ve skupině s tamoxifenem (rozdíl -33 % [95% IS -58 až -8 %, p = 0,0408]). Podobných výsledků v počtu relapsů bylo dosaženo i v prodlouženém sledování za dalších 18 měsíců (tedy 26 měsíců po randomizaci): 17 % u skupiny s prednisonem a 50 % u skupiny s tamoxifenem (rozdíl -33 % [95% IS -62 až -3 %, p = 0,0372]).

V sekundárních výsledných ukazatelích se obě skupiny nelišily v celém období 9.-26. měsíce studie. Dle očekávání byl zaznamenán větší výskyt nežádoucích účinků u skupiny léčené prednisonem v porovnání s tamoxifenem (cushingoidní facies, p = 0,0116; hypercholesterolémie, p = 0,0408).

Závěrem autoři konstatovali, že léčba prednisonem je účinnější v prevenci relapsu u nemocných s idiopatickou retroperitoneální fibrózou v porovnání s tamoxifenem. I přes určitá úskalí léčby (nežádoucí účinky) zůstává podávání kortikosteroidů (resp. prednisonu) v udržovací léčbě idiopatické retroperitoneální fibrózy léčbou první volby.