Kteří pacienti s idiopatickou membranózní nefropatií mohou být úspěšně léčeni rituximabem?

Přestože je idiopatická membranózní nefropatie nejčastější příčinou nefrotického syndromu u osob ve věku nad 40 let, nestojí současná doporučení léčby tohoto onemocnění na dostatečně pevných základech. Není jasné, jak spolehlivě definovat pacienty s progresivním průběhem onemocnění, kteří mohou profitovat z léčby, aniž bychom zbytečně léčili pacienty s tendencí k vývoji spontánní remise, neexistují studie dostatečného rozsahu srovnávající účinnost léčby cytostatiky a cyklosporinem, všechny publikované studie jsou malého rozsahu a sledují (až na výjimky) jen vliv léčby na dosažení remise nefrotického syndromu, nikoli na riziko vývoje chronické renální insuficience. Je tedy zřejmé, že jsou potřeba další informace o patogenezi onemocnění, laboratorních markerech aktivity a rizikových faktorech progrese. Léčebné postupy by měly být dostatečně netoxické a měly by mít pokud možno dlouhodobý (nejlépe trvalý) efekt.

Rituximab je chimerická monoklonální protilátka zaměřená proti antigenu CD20 exprimovanému lymfocyty B. Podání této protilátky vede k dlouhotrvající (měsíce) depleci lymfocytů B. Malé nekontrolované studie ukázaly, že rituximabem lze navodit remisi u pacientů s ANCA-asociovanou renální vaskulitidou, systémovým lupus erythematodes a lupusovou nefritidou, kryoglobulinémií a také u některých pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií (Remuzzi et al., 2002).

V komentované studii analyzovali autoři retrospektivně klinické, laboratorní a histologické parametry, které měly vztah k odpovědi pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií na léčbu rituximabem. Nalezené prediktory byly použity a priori u pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií, kteří byli indikováni k léčbě rituximabem. Vývoj onemocnění u těchto vybraných pacientů byl sledován prospektivně.

Do retrospektivní analýzy bylo zařazeno 14 pacientů s idiopatickou membranózní nefropatií, kteří byli léčeni rituximabem mezi dubnem 2001 a lednem 2003 (RuggeRuggenenti et al., 2003). K léčbě rituximabem byli indikováni pacienti s biopticky prokázanou idiopatickou membranózní nefropatií s clearance kreatininu > 20 ml/min/1,73 m² a perzistující proteinurií > 3,5 g/24 hodin přes alespoň půlroční léčbu 5 mg ramiprilu, kteří neodpověděli na předchozí léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy podávanou v posledním roce před zahájením léčby rituximabem. U léčených pacientů byla v měsíčních intervalech sledována proteinurie, hlavním sledovaným parametrem byla proteinurie na konci třetího měsíce léčby, resp. její srovnání se vstupní proteinurií. Prediktory proteinurie na konci třetího měsíce byly pak použity k identifikaci pacientů, kteří by měli profitovat z léčby rituximabem. Takto vybraní pacienti léčení rituximabem pak byli opět sledováni v měsíčních intervalech a pokles proteinurie na konci třetího měsíce léčby byl opět hlavním sledovaným parametrem odpovědi na léčbu. Za příznivou odpověď na léčbu byl považován pokles proteinurie alespoň o 40 %.

Pacientům byla doporučena dieta s nízkým obsahem soli (2–3 g/den) a mírně snížený příjem bílkovin (0,8 g/kg/den). Všichni dostávali dle tolerance a krevního tlaku 5–10 mg ramiprilu, ke kterému byla event. přidávána za účelem kontroly krevního tlaku a edémů kličková diuretika, dále beta-blokátory, antagonisté kalcia non-dihydropyridinového typu a v případě hypercholesterolémie i statiny. Navíc dostali všichni pacienti čtyři intravenózní infuze rituximabu (v dávce 375 mg/m²) v týdenních intervalech. Po skončení třetího měsíce od podání první dávky rituximabu byla u pacientů s proteinurií větší než 1 g/24 hodin maximalizována dávka inhibitoru ACE a antagonisty angiotensinu. Pacientům, u nichž se vyvinul relaps nefrotického syndromu paralelně se vzestupem CD20 pozitivních lymfocytů B, byla navržena renální biopsie. Pokud renální histologie svědčila (na základě retrospektivních dat) pro možný efekt rituximabu, byla léčba rituximabem opakována.

Histologicky byly semikvantitativně hodnoceny glomeruly (sklerotizace, mesangiální proliferace), tubulointersticium (tubulární atrofie, intersticiální fibróza, intersticiální zánětlivé změny) i cévy (ztluštění cévní stěny).

V retrospektivní části bylo hodnoceno 14 pacientů, kteří byli léčeni rituximabem v průměru déle než 30 měsíců po histologickém stanovení diagnózy (bez rozdílu mezi pacienty s příznivou a nedostatečnou odpovědí na léčbu). V celé sledované skupině klesla proteinurie z 9,2 ± 3,9 g/24 h před zahájením léčby na 6,0 ± 3,7 g/24 h na konci třetího měsíce léčby (pokles o 36 ± 31 %, p < 0,01). Jako prediktory poklesu proteinurie po třech měsících léčby byly zvažovány vstupní proteinurie, glomerulární změny, intersticiální fibróza a tubulární atrofie. K odpovědi na léčbu rituximabem měly vztah pouze tubulární atrofie a intersticiální fibróza (tubulointersticiální skóre vypočtené na základě semikvantitavního hodnocení bioptických nálezů. Podle tubulointersticiálního skóre bylo možno pacienty a posteriori rozdělit do dvou skupin. Redukce proteinurie o 40 % nebylo dosaženo u žádného z pacientů s tubulointersticiálním skóre vyšším než 1,7. Mezi těmito pacienty byli ve srovnání s pacienty s nižším skóre častěji muži, pacienti měli vstupně vyšší krevní tlak a vyšší sérové koncentrace kreatininu (statisticky však rozdíly nebyly významné). Vstupní proteinurie ani stupeň deplece lymfocytů B se mezi pacienty s vyšším a nižším skóre významně nelišily. Proteinurie klesla v průměru o 54 % u pacientů s nízkým tubulointersticiálním skóre, ale u pacientů s vysokým tubulointersticiálním skóre se proteinurie významně nezměnila. V prospektivní skupině definované nižším tubulointersticiálním skóre poklesla na konci třetího měsíce proteinurie o 48 %. Dalšího poklesu proteinurie proti hodnotám na konci třetího měsíce léčby bylo možno dosáhnout v dalších devíti měsících maximalizací dávky inhibitoru ACE a antagonisty angiotensinu (Ruggenenti et al., 2001), a to jak u pacientů s nízkým, tak vysokým tubulointersticiálním skóre.