Perspektivy: Současné terapeutické postupy u amyloidózy ledvin

Amyloidóza je označení pro širokou skupinu onemocnění proteinového metabolismu, která mají společného jmenovatele ve způsobu ukládání amyloidových depozit do cílového orgánu a současně některé histopatologické rysy (pozitivní reakce na barvení kongo či saturnovou červení). Kromě komponent společných pro všechny typy amyloidóz (glykosaminoglykany, apolipoproteiny E a J, SAP – sérový amyloidový protein, AEF – amyloid enhancing factor) jsou depozita složena z fibrilárních proteinových prekursorů, jež jsou pro jednotlivé typy amyloidóz specifické. Do současné doby jich bylo popsáno 21. Naše terapeutické zásahy mohou mít několik cílů. Na prvním místě jsou to fibrilární prekursory. Zde se můžeme pokusit ovlivnit nadměrnou produkci normálně uspořádaných prekursorů, a utlumit tak jejich zvýšené plazmatické koncentrace, či zablokovat syntézu patologicky uspořádaných fibril, jejichž produkce z hlediska kvantitativního je normální. Z dalších opatření lze na různé úrovni blokovat vazbu fibril na ostatní komponenty amyloidových depozit. Vzhledem k tomu, že produkce fibril či jejich složení má u jednotlivých typů amyloidózy rozdílnou etiopatogenezi, je nutné každý typ ovlivňovat jiným terapeutickým zásahem (Kisilevsky et al., 2001).

Medián přežívání neléčených nemocných s primární amyloidózou je 8–13 měsíců, jen 51 % pacientů přežívá jeden rok, 16 % pak déle než pět let (Kyle et al., 1995). To je doba podstatně kratší, než dosahuje celá řada nádorových onemocnění. U sekundární amyloidózy jsou přesná čísla hůře dostupná vzhledem k rozptýlenosti nemocných mezi různé klinické obory, nicméně dle Hazenberga přežívá ve skupině neléčených pacientů čtyři roky kolem 50 % nemocných, 10 let pak jen 25 % pacientů (Hazenberg et al., 1994; Bohle et al., 1993). Tato nepříliš povzbudivá data vedou řadu výzkumných týmů ke snaze vyvinout nové léky, které by účinně potlačovaly základní vyvolávající onemocnění, anebo bránily vzniku a agregaci amyloidových fibril.

Sekundární amyloidóza

Sekundární amyloidóza (AA) je nemocnění, které vzniká jako důsledek přítomnosti dlouhodobého zánětlivého procesu jakékoli etiologie v organismu. Fibrilárním cirkulujícím prekursorem je sérový amyloid A (SAA), který je velmi citlivým proteinem akutní fáze se složením podobným CRP.

Naše možnosti ovlivnit sekundární amyloidózu jsou velmi omezené, nicméně snahou je alespoň potlačit základní proces snížením aktivity zánětu, a tím zmenšit produkci cytokinů vedoucích ke zvýšené tvorbě SAA v játrech. Zvýšená aktivita některých cytokinů (interleukin 1β a interferon- γ) uvnitř monocytů navíc negativně ovlivňuje degradaci SAA těmito buňkami, což může vést k tvorbě nidačního jádra pro vznik amyloidové fibrily (Migata et al., 2001). Léčebné přístupy u AA se liší podle vyvolávající příčiny. Určitou šanci na zlepšení amyloidózy máme u zánětlivých onemocnění, která můžeme vyřešit definitivně chirurgickou cestou (bronchiektazie, Crohnova choroba, osteomyelitida).

Velmi problematické je ale zabránit rozvoji amyloidózy u nemocných s revmatickými chorobami, především u vyšších stadií séropozitivní revmatoidní artritidy (RA), ankylózující spondylartritidy (AS) a juvenilní chronické artritidy (JCA). Zde se doporučují různá léčebná schémata, která obsahují většinou malou dávku kortikosteroidů v kombinaci s různými cytotoxickými léky (chlorambucil, cyklofosfamid, methotrexat, azathioprin). K novějším lékům patří u AA amyloidózy leflunomid (inhibitor syntézy pyrimidinů v lymfocytech T). Spíše ojediněle můžeme použít i cyklosporin A (i vzhledem k jeho schopnosti snížit proteinurii). Mezi nespecifickou terapii rovněž řadíme kolchicin, který může až o 30 % redukovat proteinurii a současně tlumit zánětlivé procesy (stabilizací leukocytárních mikrotubulů a inhibicí uvolňování proteáz). Jako velmi slibná léčebná skupina se jeví biologická terapie, která se zaměřuje především na inhibici TNFα (chimerická protilátka – infliximab, plně humánní protilátka – adalimumab, solubilní receptor – etanercept). Aplikace této terapie má velmi přísná pravidla (vysoká aktivita základního onemocnění) a nemocní musejí být před léčbou důkladně vyšetřeni k vyloučení možnosti reaktivace TBC procesu při léčbě. Své místo mezi běžně užívanou medikací zatím hledají inhibitory interleukinu- 1 (rekombinantní humánní antagonista IL-1 receptoru – anakinra). Zkoušela se i terapie kombinací inhibitorů IL-1 a blokátorů TNFα, která ale byla spojena s řadou komplikací, především těžkou leukopenií. Ve fázi II/III klinického zkoušení jsou Fibrilex a NC-503, látky s účinkem glykosaminoglykan- mimetika. Působí tak, že vytěsňují heparan-sulfát z vazby na SAA, a tím inhibují tvorbu fibrilárních agregátů. Zdá se, že jejich aplikace vede u postižených jedinců ke stabilizaci renální funkce a v případě Fibrilexu i ke snížení proteinurie (Hauck et al., 2005; Lachmann et al., 2006).

Zcela novým preparátem, který blokuje vazbu sérového amyloidového proteinu (SAP) na amyloidové fibrily je CPHPC (carboxy-pyrrolidinový derivát), který po jednorázovém podání vyváže až 95 % cirkulujícího SAP. Sérový amyloidový protein působí při formování amyloidových depozit jako tmelící prvek, který je navíc vybaven výraznou rezistencí vůči degradaci prostřednictvím proteolytických enzymů. SAP-knockoutové myši amyloidózu nevyvinou (či v zanedbatelném rozsahu). Podávání této látky je nyní v I/II fázi klinického zkoušení (Gillmore et al., 2006).

U těžších případů onemocnění lze uvažovat o autologní transplantaci kostní dřeně, která se nyní u některých nehematologických diagnóz provádí. V úvahu připadá zejména JCA, RA a systémová sklerodermie. Problémem je ale v řadě případů neúplná remise onemocnění; rekurence onemocnění do 18 měsíců je pozorována u 75 % pacientů (Wulffraat et al., 1999).

U refrakterních nemocných s těžkým NS, kde jsme vyčerpali léčebné možnosti, je někdy nutné z důvodu zabránění fatálním komplikacím provést nefrektomii. Tím snížíme ztráty bílkovin do moči a vyvedeme nemocného z těžkého katabolismu. Lze uskutečnit jednak „medikamantózní nefrektomii“ za použití látek snižujících glomerulární filtraci – nejčastěji nesteroidní antiflogistika (NSA), v poslední době také vyšší dávky cyklosporinu A. Další možností je embolizace ledviny nebo přímo otevřená nefrektomie. Transplantace ledviny je spojena s velkým rizikem rekurence onemocnění (30–50%).

Primární amyloidóza

Cílem terapie primární amyloidózy (AL) je potlačení klonu plazmatických buněk, které jsou zodpovědné za syntézu paraproteinu. Pod pojmem paraprotein chápeme patologicky formovaný protein monoklonální povahy, který může obsahovat celé imunoglobuliny (nejčastěji IgG a IgA) či jejich řetězce (nejčastěji lehké řetězce λ, méně κ; výjimečně pak těžké řetězce).

Mezi nejužívanější kombinace i nadále patří melfalan s prednisonem (dříve označovaný jako „zlatý standard“ v terapii AL) či dexamethasonem. Ten se v současné době podává většinou v režimu vysokodávkovaného dexamethasonu (3x 4 dny v měsíci 40 mg/den). Těžší formy onemocnění bez postižení srdce či nemocní v přípravě před transplantací dostávají kombinaci VAD (vincristin, doxorubicin, dexamethason). Další tvorbě amyloidových depozit zamezuje I-DOX (4-iodo-4-deoxydoxorubicin), antracyklinový derivát, který se váže na již hotové fibrily. Má výrazně lepší efekt na měkké tkáně (jazyk, dásně, kůže, genitálie) než na viscerální orgány (Gianni et al., 1995). V poslední době zaznamenal renesanci v používání thalidomid, hlavně u nemocných s mnohočetným myelomem (předpokládaný efekt přes blokádu TNFα, VEGF a NF-κB). U primární amyloidózy se používá v dávce 100 (200) mg/den, délka podávání závisí na toleranci léku nemocným a na terapeutické odpovědi (Dispenzieri et al., 2003).

Již po několik let je základním terapeutickým postupem u primární amyloidózy vysokodávkovaná chemoterapie (většinou s použitím melfalanu) spojená s autologní transplantací periferních kmenových buněk (HDM/ASCT: high dose melphalan – autologous stem cell transplantation). Z důvodu snížení vysoké peritransplantační mortality (mortalita do 100 dní po transplantaci; u neselektované populace dosahovala kolem 35–40 %) jsou v současné době k terapii indikováni nemocní mladší než 65 let s postižením méně než tří orgánů a současně bez manifestního postižení srdce. Pro posouzení rozsahu onemocnění je proto nutné nemocné před indikací k tomuto zákroku pečlivě vyšetřit (renální funkce a močové nálezy, jaterní testy, echokardiografie, rektální biopsie, neurologické vyšetření, IEFLO). Při dodržování striktních výběrových kritérií klesla peritransperitransplantační mortalita (ve většině center pod 10 %) a medián přežívání se prodloužil na 60 měsíců (Gertz et al., 2000).

Vzhledem k produkci paraproteinu plazmatickými buňkami se i u AL zkoušela biologická terapie, a sice podávání rituximabu (monoklonální protilátka anti-CD20 – ovlivňuje především množstvá CD19 a CD20 pozitivních buněk – plazmocytů), ale výsledky nejsou zatím příliš uspokojivé. Budoucí perspektivy pak zahrnují jak aktivní, tak pasivní imunizaci rizikových nemocných. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že intraperitoneální aplikace upravených amyloidových fibril vede ke zvýšené tvorbě polyklonálních protilátek proti těmto fibrilám a takto aktivně imunizované myši následně vyvinou amyloidózu v podstatně menším rozsahu než myši neimunizované. Pasivní imunizace spočívá v intravenózní aplikaci monoklonálních protilátek proti lehkým řetězcům, které mají schopnost zamezit rozvoji amyloidových depozit (Hrncic et al., 2000).

Mezi symptomatické postupy patří provádění ortotopické srdeční transplantace u nemocných s manifestním srdečním postižením, která by měla být následována kauzální léčbou AL amyloidózy prostřednictvím HDM/ASCT. V případě dominantního postižení ledvin (i za situace RRT) je nutné nejprve vyřešit základní onemocnění prostřednictvím HDM/ASCT a transplantace ledviny by měla následovat až v druhé době, jelikož rekurence onemocnění v transplantované ledvině u nemocných nepodstupujících HDM/ ASCT se vyskytuje s četností 30–50 %.

Familiární formy amyloidóz

Kauzální léčbou u amyloidózy spojené s mutacemi v genech pro α řetězec fibrinogenu A, apolipoprotein AI a transthyretin (FAP – familiární amyloidová polyneuropatie) je transplantace jater, jelikož syntéza patologických forem proteinů probíhá především zde. Často musí být tento postup doprovázen ještě podpůrnými opatřeními, jako je např. transplantace ledviny u nemocných s renálním selháním (Gillmore et al., 2000). Tento postup může vést k výraznému zlepšení kvality života nemocných spojenému s podstatným prodloužením jejich přežívání, nelze ho však uplatnit u amyloidózy spojené s mutací v genu pro lysosym, jelikož ten je syntetizován na řadě míst v organismu.