Kvantitativní stanovení hustoty peritoneálních cév a vaskulopatií u peritoneálně dialyzovaných pacientů

Sherif AM, Nakayama M, Maruyama Y, et al. Quantitative assessment of the peritoneal vessel density and vasculopathy in CAPD patients. Nephrol Dial Trasplant 2006;21:1675–1681.

Skleróza peritonea je jednou z komplikací peritoneální dialýzy. Histologicky je charakterizována ztrátou mesotelií, změnami mezibuněčné tkáně (zesílení tzv. kompaktní zóny) a cévními změnami. Postiženy jsou kapiláry, venuly a arterioly. Dochází k zesílení bazální membrány kapilár, k fibrotizaci a hyalinizaci medie arterií, zúžení cévního lumen a v konečném stadiu k cévnímu uzávěru. S peritoneální dialýzou je spojena také zvýšená tvorba nových cév – neoangiogeneze. V předkládané studii jsou sledovány histologické změny parietálního peritonea u pacientů dlouhodobě léčených peritoneální dialýzou. Sledována je hustota cév v peritoneu a cévní změny v závislosti na délce dialyzačního léčení.

Do studie bylo zařazeno 56 pacientů (31 mužů a 25 žen), v průměrném věku 53 ± 14 let. Příčinou selhání ledvin byla diabetická nefropatie, chronická glomerulonefritida a polycystická nemoc ledvin. Nikdo z pacientů neměl systémové onemocnění, vaskulitidu, chronickou infekci ani amyloidózu. Pacienti šest měsíců před zařazením do studie nesměli mít peritonitidu, do studie nebyli zařazeni pacienti s poruchou ultrafiltrace a pacienti s podezřením na sklerozující peritonitidu (encapsulating peritoneal sclerosis, EPS).

Pacienti byli rozděleni do čtyř skupin podle délky dialyzačního léčení. Ve skupině A bylo 12 pacientů, kteří byli léčení méně než rok. Ve skupině B bylo 11 pacientů léčených 1–5 let, ve skupině C bylo 17 pacientů léčených 5–9 let a ve skupině D bylo 16 pacientů léčených déle než 9 let. Pacienti byli léčeni metodou CAPD, používali konvenční roztoky s glukózou.

Vzorky peritonea byly získány při implantaci, při výměně nebo odstranění peritoneálního katétru. Šlo o vzorek parietálního peritonea z místa vzdáleného asi 5 cm od prostupu katétru peritoneem. Po fixaci a barvení vzorků byly vzorky vyšetřeny ve světelném mikroskopu. Submesoteliální tkáň, tzv. kompaktní zóna, byla definována jako tkáň ohraničená z jedné strany mesotelem a z druhé strany horním okrajem podkožní tukové tkáně. Vyšetřovány byly vzorky tkáně, ve které byla plocha kompaktní zóny > 0,3 mm2. Pomocí počítačového programu byla stanovena celková délka peritonea. Počet zastižených cév v kompaktní zóně byl pak dělen plochou kompaktní zóny a délkou peritonea (mm), výsledkem byla hustota cév v peritoneu a počet cév na délku peritonea.

Postižení cév bylo klasifikováno pomocí čtyřbodové stupnice (0 – žádné cévní změny, 1 – mírná perivaskulární fibróza bez zúžení cévního průsvitu, 2 – stupeň perivaskulární fibróza, zesílení cévní stěny a mírné zúžení průsvitu cévy, 3 – výrazná perivaskulární fibróza, zúžení až uzávěr cévního průsvitu). Ve všech vzorcích byla určena hustota poškozených cév podle stupně postižení. Stupeň cévního postižení v procentech byl vyjádřen poměrem hustoty postižených cév k celkové cévní hustotě peritonea.

Šířka kompaktní zóny (μm) byla počítána jako medián největší a nejmenší naměřené hodnoty.

Peritoneální equilibrační test byl vyšetřen u všech pacientů dva měsíce po implantaci peritoneálního katétru nebo dva měsíce před jeho vyndáním nebo výměnou.

Celková hustota cév se v jednotlivých skupinách nelišila. Nelišil se ani počet cév převedený na povrch peritonea. V jednotlivých skupinách se však významně lišila hustota postižených cév. Hustota cév s nulovým postižením byla ve všech skupinách stejná. Cévní postižení 1. stupně bylo vyšší ve skupině C ve srovnání se skupinou A. Postižení 2. stupně se statisticky ve skupinách nelišilo. Těžké cévní změny 3. stupně byly nalezeny ve skupině C a D a rozdíly oproti skupinám A i B byly statisticky významné. Procentuální poměr hustoty postižených cév oproti celkové hustotě cév se v jednotlivých skupinách významně lišil. Ve skupině A nebyla zastižena vaskulopatie 3. stupně. Ve skupině B bylo 15,9 % cév s postižením 3. stupně, ve skupině C 10,8 % a ve skupině D 34,5 % cév s tímto postižením.

Průměrná šířka kompaktní zóny byla ve skupině A 141,67 ± 35,47 μm, ve skupině B 235,83 ± 138, ve skupině C 505,65 ± 138,17 μm a ve skupině D 353,65 ± 345,04 μm, rozdíly mezi skupinou B, C, D se statisticky nelišily, ale byly významně odlišné od šířky kompaktní zóny ve skupině A. Výsledky PET testu se významně lišily v jednotlivých skupinách – ve skupině A byl D/P pro kreatinin 0,63 ± 0,08, ve skupině B 0,71 ± 0,11, ve skupině C 0,72 ± 0,1 a ve skupině D 0,77 ± 0,1.

Ve sledované studii nedošlo k celkovému zvýšení hustoty cév v kompaktní submesoteliální zóně v závislosti na délce trvání peritoneální dialýzy. U jednotlivých skupin pacientů s rozdílnou délkou léčby bylo nalezeno rozdílné cévní postižení. Ve skupině pacientů peritoneálně dialyzovaných déle než 9 let byla třetina cév s postižením třetího stupně. Přestože nedošlo ke zvýšení hustoty cév, propustnost peritonea hodnocena peritoneálním equilibračním testem se s délkou dialyzačního léčení zvyšovala. U všech pacientů došlo k rozšíření submesoteliální kompaktní zóny již po roce dialyzačního léčení.

Komentář

Poškození peritonea při peritoneální dialýze je velmi závažnou komplikací, která limituje použití peritoneální dialýzy jako metody dlouhodobé léčby chronického selhání ledvin. Změny peritonea jsou zodpovědné za zvýšení propustnosti peritonea, za poruchu ultrafiltrace a trvalou mírnou hyperhydrataci peritoneálně dialyzovaných pacientů, která výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárního poškození. Peritoneální skleróza, prostá skleróza peritonea, peritoneální fibróza, sklerozující peritonitida jsou termíny, které se v literatuře hojně používají, přesto není zcela jasné, co který název přesně znamená a jaké histologické a makroskopické změny peritonea představuje. Není ani jednota v tom, zda peritoneální fibróza, peritoneální skleróza a sklerozující peritonitida (EPS) jsou různé nosologické jednotky, nebo jde o stadia jednoho onemocnění. Sklerozující peritonitda nebo také EPS je komplikací nejzávažnější, mortalita pacientů s EPS je velmi vysoká, pohybuje se od 60 do 80 %. Právě autoři z Japonska mají díky nízké transplantační aktivitě velké zkušenosti s dlouhodobě peritoneálně dialyzovanými pacienty, a tím i relativně častějším výskytem sklerozující peritonitidy. Na základě vyšetření 1 958 pacientů byla v Japonsku vytvořena diagnostická kritéria pro EPS, která pak převzala ISPD (International Society for Peritoneal Dialysis). Japonští autoři jsou zastánci hypotézy, že peritoneální skleróza (synonymum je prostá skleróza – simple sclerosis) a sklerozující peritonitida (EPS) jsou různá stadia téhož onemocnění. Hlavním argumentem pro toto tvrzení je, že změny peritonea při skleróze peritonea a sklerozující peritonitidě jsou velmi podobné. Příčinou poškození peritonea je dlouhodobé používání peritoneálního roztoku (nízké pH, degradační produkty glukózy, vysoká koncentrace glukózy, konečné produkty glykace – AGE), peritonitidy a další. U všech pacientů dojde postupně k rozšíření submesoteliální tkáně – kompaktní zóny, tak jako v předkládané studii. Mesoteliální buňky produkují jako odpověď na nefyziologické působení celou řadu růstových faktorů, např. vascular endotelial growth factor (VEGF), transforming growth factor a fibroblast growth factor (FGF). Výsledkem je fibrotizace mezibuněčné tkáně, neokapilarizace a cévní změny, tak jak byly popsány a klasifikovány v předkládané práci. Tyto změny jsou popisovány u všech pacientů léčených peritoneální dialýzou. S délkou dialyzačního léčení je poškození peritonea výraznější, což je v souladu s výsledky předkládané práce. Výskyt EPS se zvyšuje právě s délkou peritoneální dialýzy. Prevalence EPS je u pacientů léčených méně než pět let 0,4% a u pacientů léčených déle než 15 let 17%.

Naopak italští autoři, kteří provedli bioptické vyšetření u 224 pacientů, z nichž 180 mělo prostou peritoneální sklerózu a 44 pacientů mělo EPS, se domnívají, že skleróza peritonea a sklerozující peritonitida (ESP) jsou dvě odlišné nosologické jednotky. Hlavním argumentem je, že peritoneální skleróza (fibróza nebo prostá skleróza) se vyskytuje u všech peritoneálně dialyzovaných pacientů, zatímco výskyt EPS je velmi vzácný. Pacienti s EPS mají výraznější změny na viscerálním peritoneu. EPS se může objevit i u pacientů, kteří nikdy nebyli peritoneální dialýzou léčeni, i když tyto případy jsou velmi vzácné. V poslední době se uvažuje i o možné genetické predispozici. Jsou popsány změny v receptoru pro konečné produkty glykace (AGE), které jsou dalším faktorem spolupodílejícím se na změnách peritonea.

Která z obou hypotéz je správná, je stále nejasné. Autoři v předkládaném článku popisují změny parietálního peritonea pouze u pacientů bez EPS. K rozšíření submesoteliální tkáně dochází u všech pacientů již rok po implantaci peritoneálního katétru. Nicméně cévní změny u pacientů léčených déle než devět let připomínají změny u pacientů s EPS, které jsou charakterizovány úplným uzávěrem průsvitu, kalcifikacemi v cévní stěně a poškozením viscerálního peritonea. Otázkou zůstává, jak včas diagnostikovat EPS, zda pacienty dlouhodobě dialyzované s vysokou propustností peritonea přeřadit preventivně na hemodialýzu, aby u nich nedošlo k rozvoji EPS, nebo ponechat pacienty na peritoneální dialýze a spoléhat na to, že pravděpodobnost vzniku EPS je nízká a že jde o jinou nosologickou jednotku?

Na tyto otázky nám předkládaná studie odpověď nedává, autoři vyšetřovali pouze parietální peritoneum a počet pacientů ve studii byl malý. Zajímavé by bylo zjistit, u kolika pacientů ze sledované skupiny došlo nakonec k rozvoji EPS.

Literatura