Glomerulární objem u subklinických rejekcí

Ibernon M, Goma M, Moreso F, Falladova X, Hueso M, Cruzado JM, Torras J, Bestard O, Grinyo JM, Seron D. Subclinical rejection impairs glomerular adaptation after renal transplantation. Kidney Int 2006;70:557–561.

Počty glomerulů kolísají u lidí od 0,2 do 1,8 × 106. Bylo prokázáno, že jejich objem má inverzní vztah k jejich počtu. Menší počet glomerulů a jejich větší objem byly pozorovány u nemocných s hypertenzí, glomerulosklerózou a při progresi renálních onemocnění. Protože zjištění skutečného počtu glomerulů není snadné, je odhadován z objemu glomerulů. V případě transplantací ledvin tak například bylo zjištěno, že velké glomeruly zjištěné v biopsii nulté hodiny, předpovídají horší osud štěpu.

Objem glomerulů stoupá s věkem, nejdříve jako adaptační mechanismus na stoupající potřebu a následně jako odpověď na ztrátu nefronů při stárnutí. Rovněž po nefrektomii dochází ke zvýšení objemu glomerulů, ale je známo, že tato schopnost je u starších lidí omezená. Po transplantaci u biopsií prováděných při zhoršení funkce štěpů koreluje objem glomerulů s glomerulosklerózou. Poznatky z protokolárních biopsií svědčí o tom, že objem glomerulů ve čtvrtém měsíci po transplantaci byl o 20 % vyšší než v biopsii nulté hodiny před transplantací a koreloval s renálních funkcí. Je tak přijímána hypotéza, že zvětšení glomerulárního objemu po transplantaci je nezbytným předpokladem pro dobrou funkci štěpu. Schopnost zvýšení objemu glomerulu po transplantaci byla omezena v případě transplantace ledviny s větším objemem glomerulu v době transplantace a rovněž v případě přítomnosti chronické nefropatie čtvrtý měsíc po transplantaci (zjištěné v protokolární biopsii).

Cílem této komentované studie bylo charakterizovat adaptační schopnost glomerulů po čtvrtém měsíci po transplantaci ledviny a její vztah k subliklinickým rejekcím a k chronické transplantační nefropatii. Autoři analyzovali bioptické vzorky od 61 nemocných, kteří podstoupili protokolární biopsie ve 4. a ve 12. měsíci. Většina nemocných byla léčena imunosupresí založenou na cyklosporinu A. Histologické vzorky byly analyzovány na základě Banffské klasifikace. Histomorfometrická analýza byla provedena tak, že vzorky nabarvené stříbrem byly analyzovány pomocí zobrazení na monitoru počítače a byly změřeny rozměry celého glomerulu a glomerulární objem byl spočítán pomocí Weibelova a Gomezova vzorce. Objem glomerulů byl pak korelován s klinickými daty.

Výskyt akutních rejekcí byl ve čtyřměsíční protokolární biopsii poměrně vysoký, a to u 29 z 61 vzorků. V prvním roce byly akutní rejekce přítomny u 13 z 61 vzorků (opět včetně hraničních změn). V prvním roce byl objem glomerulů vyšší než ve čtvrtém měsíci po transplantaci. Porovnání banffského skóre mezi první a druhou biopsií svědčilo pro větší zastoupení akutních změn ve čtvrtém měsíci a pro větší zastoupení chronických změn (atrofie tubulů a intersticiální fibróza) v prvním roce po transplantaci. Zajímavé je, že hodnoty sérového kreatininu a clearance kreatininu i proteinurie/ den zůstaly v době obou biopsií podobné. U nemocných s vyššími akutními změnami dle Banffské klasifikace nedošlo ve čtvrtém měsíci ani v prvním roce ke zvětšení glomerulů. U těchto nemocných rovněž došlo k nárůstu chronického skóre v prvním roce. U nemocných, u nichž nedošlo ke zvětšení glomerulů, byla pozorována i vyšší glomeruloskleróza. Regresní analýza potvrdila, že objem glomerulů ve čtvrtém měsíci a akutní index byly nezávislými prediktory pro zvětšení glomerulů v prvním roce. Klinické parametry (věk, BMI atd.) neměly v regresní analýze žádný větší vliv.

Série protokolárních biopsií je vhodným nástrojem ke studiu adaptační schopnosti glomerulů po transplantaci. Tato studie potvrdila, že alterace této schopnosti (tj. schopnosti glomerulu zvětšit svůj objem) souvisí s přítomností subklinických rejekcí a progresí glomerulosklerózy a chronické transplantační nefropatie.

Komentář

Tato studie je dalším příspěvkem do diskuse o účelnosti protokolárních biopsií transplantované ledviny. I když cíle této studie byly výzkumné, praktický dopad protokolárních biopsií je zjevný. I když byla renální funkce normální, byl zachycen významný výskyt subklinických rejekcí. Tito nemocní pak mohli být adekvátně léčeni. Vysoký výskyt subklinických rejekcí (30 %) je možná překvapivý, ale je třeba si uvědomit, že nemocní byli většinou léčeni kombinací cyklosporinu A s azathioprinem nebo s mykofenolát mofetilem. Účinnější imunosuprese tacrolimem a mykofenolát mofetilem byla použita jen u pěti nemocných. Tato studie odpovídá do značné míry i na otázku, zda léčit nemocné s hraničními změnami v protokolární biopsii. Odpověď je ano, protože u nemocných v této komentované studii byl histologický akutní index zjevným prediktorem poškození adaptační schopnosti glomerulu vedoucí následně ke vzniku glomerulosklerózy či ke vzniku chronické transplantační nefropatie. Recentně stejná skupina publikovala další data podporující tuto myšlenku (Moreso et al., 2006).

Pojem chronická transplantační nefropatie (chronic allograft nephropathy, CAN) představuje pouze morfologickou konsekvenci řady pochodů, imunitních i neimunitních, a není žádnou nosologickou jednotkou. Jejím klasickým obrazem je intersticiální fibróza a tubulární atrofie. Termín CAN byl dlouhodobě v literatuře špatně používán a dosud je často zaměňován za chronickou rejekci. Ta je dnes definována i v Banffské klasifikaci, jedná se o chronickou humorální rejekci – C4d pozitivní. Celulární – akutní změny (hlavně tubulitida) vypovídají o chronické imunitní aktivitě, je-li nalezena později po transplantaci, hovoří se o pozdní rejekční epizodě. Termín CAN je v současnosti opouštěn a nová verze Banffské klasifikace s ním již nepracuje a bude nahrazen pojmem IF/TA – intersticiální fibróza a tubulární atrofie, což jsou již celkem jasné pojmy vznikající jako následek dalších chronických procesů (rejekce, nefrotoxicity, hypertenze atd.), které jsou jasně definovány a mají každá svou patogenezi.

Tato studie je vcelku jednoduchou fyziologickou studií, která doplňuje naše znalosti o procesech glomerulární adaptace v transplantované ledvině včetně následků, které její poškození má.