Účinek empagliflozinu na snížení hyperurikemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – explorativní analýzy ze studie EMPA KIDNEY

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Mayne KJ, Sardell RJ, Staplin N, et al. Empagliflozin lowers serum uric acid in chronic kidney disease. Exploratory analyses from the EMPA‑KIDNEY trial.

Nephrol Dial Transplant 2025;40:720–730.

Hyperurikemie se vyskytuje u 60 % pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a dna asi u 25 % těchto pacientů. Kromě zvýšeného rizika dny je hyperurikemie stále častěji považována za klinicky relevantní marker jiných, zejména kardiovaskulárních onemocnění (KVO), jako je hypertenze, fibrilace síní, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, a dále také úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin.

Kyselina močová (KM) je převážně vylučována ledvinami, je volně filtrována glomeruly a poté reabsorbována v proximálních tubulech transportérem URAT1 a facilitativním transportérem hexózy/urátu GLUT9b.1 Snížená glomerulární filtrace vede ke zvýšení koncentrace KM v séru a zvýšené prevalenci dny u CKD.2 Hyperurikemie je také spojena s rizikem další progrese CKD. Patogeneze poškození ledvin vyvolaného kyselinou močovou zahrnuje více mechanismů – endoteliální dysfunkci, aktivaci systému renin‑angiotenzin, sníženou produkci oxidu dusnatého, fibrózu intersticia a oxidační stres. Zodpovězení otázky, zda je hyperurikemie jen laboratorním korelátem, nebo aktivním promotorem bludného kruhu zhoršování funkce ledvin, vyžaduje klinické studie s dobře definovanou studijní populací, které dosud nebyly provedeny.

V rozsáhlých randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2) zpomalují progresi onemocnění ledvin u dospělých s CKD o více než 30 % a snižují výskyt akutního poškození ledvin o zhruba 25 %.3 Kromě toho je známo, že inhibitory SGLT2 snižují koncentrace KM u pacientů s diabetem a/nebo srdečním selháním,4–6 přesto chybějí důkazy z randomizovaných klinických studií u pacientů s CKD. To je důležité vzhledem k vysoké prevalenci hyperurikemie a proto, že nízká odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) může ovlivnit účinky inhibitorů SGLT2 na snižování koncentrace KM. Cílem analýzy bylo kvantifikovat vliv inhibice SGLT2 na koncentrace KM v séru v populaci studie EMPA‑KIDNEY a vztáhnout jakékoli snížení koncentrace KM k jakýmkoli účinkům na riziko vzniku epizod dny a progrese CKD.

Studie EMPA‑KIDNEY randomizovala 6 609 pacientů s CKD do skupin, kterým byl po dobu sledování s mediánem dvou let podáván buď empagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo odpovídající placebo. Koncentrace KM v séru byla měřena při randomizaci a poté po 2 a 18 měsících sledování. Účinky empagliflozinu byly analyzovány pomocí předem specifikovaného přístupu smíšeného modelu s opakovanými měřeními (mixed model repeated measures, MMRM) upraveného podle věku, pohlaví, regionu, eGFR, poměru albuminu/kreatininu v moči (uACR) a kompenzace diabetu. Účastníci studie byli při každé návštěvě dotazováni na anamnézu výskytu dny. První hlášené ataky dny byly analyzovány pomocí Coxových regresních modelů. Celkový (první a opakující se) výskyt epizod dny byl následně analyzován pomocí Andersonova–Gillova rozšíření Coxovy regrese. Post hoc složený výsledný parametr zahrnoval nové zahájení terapie snižující hodnotu KM nebo kolchicinu. V podskupinách se známou výchozí koncentrací KM v séru byly v následných post hoc explorativních analýzách studie hodnoceny primární a sekundární renální ukazatele studie.

Výchozí koncentrace KM v séru byla při randomizaci měřena u 5 168 z 6 609 (78 %) účastníků. Průměrná hodnota koncentrace KM v séru činila 431 ± 114 µmol/l a byla u mužů a žen podobná (433 ± 114 µmol/l vs. 428 ± 112 µmol/l). U osob s hyperurikemií byl vstupně častěji zjištěn vyšší index tělesné hmotnosti, anamnéza srdečního selhání a užívání diuretické terapie. Vyšší výchozí koncentrace KM v séru byla také spojena s vyšším pětiletým rizikem selhání ledvin, avšak korelace mezi koncentrací KM v séru a eGFR byla nízká. U pacientů zařazených do skupiny s placebem byla hodnota KM při randomizaci silně pozitivně asociována s budoucím rizikem epizody dny. Účastníci studie referující dnu v anamnéze měli nižší průměrnou koncentraci KM v séru (422 ± 121 µmol/l vs. 435 ± 110 µmol/l) a s větší pravděpodobností již na začátku studie užívali léky snižující hodnotu KM nebo kolchicin. Užívání léků ovlivňujících koncentraci KM nebo kolchicin bylo běžné i u pacientů s absencí dny v anamnéze (1 179 pacientů, 50 %).

U 2 691 účastníků, u kterých byla během sledování alespoň jednou provedena analýza KM, empagliflozin vedl k významnému snížení koncentrace KM v séru, jež se projevilo do dvou měsíců a přetrvávalo nejméně 18 měsíců. Rozdíl mezi skupinami byl za 18 měsíců v průměru –25,6 µmol/l (95% interval spolehlivosti [CI] –30,3 až –21,0). Pozorovaný účinek na snížení KM byl podobný u mužů i žen a nebyl ovlivněn výchozími hodnotami KM, předchozí anamnézou dny ani užíváním diuretik nebo užíváním léků na snížení koncentrace KM/kolchicinu na začátku studie. Účinky na snížení koncentrace KM byly větší u pacientů s vyšší hodnotou eGFR na začátku studie (p < 0,001). Dále byl účinek empagliflozinu na KM větší u pacientů bez současné přítomnosti diabetu než u pacientů s diabetem (p < 0,001). Velikost rozdílu mezi pacienty s diabetem a pacienty bez diabetu byla sama o sobě větší při vyšších oproti nižším hodnotám eGFR.

Během dvouletého sledování bylo u 595 účastníků zaznamenáno 869 epizod dny (404 příhod u 278 účastníků ve skupině s empagliflozinem a 465 příhod u 317 účastníků ve skupině s placebem). Empagliflozin v porovnání s placebem významně nesnížil výskyt prvních nebo celkových (prvních a recidivujících) příhod dny (poměr rizik [HR] 0,87; 95% CI 0,74–1,02 a HR 0,86; 95% CI 0,72–1,03). Poměry rizik byly v analýzách jednotlivých podskupin podle výchozí eGFR a kompenzace diabetu podobné (p = 0,17). Poměr rizik byl podobný i v post hoc analýze s vyloučením 2 350 účastníků, kteří již při randomizaci užívali terapii snižující hodnotu KM nebo kolchicin.

V celé populaci EMPA‑KIDNEY a ve srovnání s placebem snížil empagliflozin riziko primárního složeného výsledného parametru progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z KV příčin o 28 % (HR 0,72; 95% CI 0,64–0,82). V relativním účinku podle výchozí koncentrace KM v séru nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl. Většina z 990 primárních výsledných příhod byla způsobena progresí onemocnění ledvin (888 příhod) a celkově empagliflozin snížil riziko tohoto sekundárního výsledného parametru o 29 % (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,82), opět bez významné vazby s koncentrací KM v séru při randomizaci (p = 0,92).

V explorativních analýzách nebyly nalezeny žádné důkazy o tom, že by účinek empagliflozinu oproti placebu na primární a sekundární renální ukazatele byl vysvětlen koncentrací KM v séru během studie. Vliv empagliflozinu na primární sledovaný parametr a parametry progrese renálního onemocnění byl podobný bez ohledu na výchozí hodnotu KM.

Komentář

Popsané průzkumné analýzy si kladly za cíl kvantifikovat vliv inhibice SGLT2 na hyperurikemii a výskyt dny u široké populace pacientů s CKD s rizikem jeho progrese. Ve studii EMPA‑KIDNEY empagliflozin přispěl k časnému a trvalému snížení koncentrace KM v séru, s většími účinky při vyšší eGFR a u pacientů bez diabetu. Účinky empagliflozinu na progresi onemocnění ledvin nebyly závislé na výchozí koncentraci KM ani na hodnotách KM v průběhu studie. Celkově byl průměrný účinek relativně mírný (relativní snížení KM o 6 %) a neprojevil se měřitelným vlivem na klinické riziko dnavých příhod v této studované populaci. Popsaný účinek inhibitorů SGLT2 na KM je mnohem menší než dosažený inhibitory xanthinoxidázy (30–50 %)7 nebo novějším inhibitorem URAT1 verinuradem (40–80 %).8 Nicméně empagliflozin snížil koncentraci KM v séru také u účastníků, kteří referovali užívání terapie snižující KM již na začátku studie. To naznačuje možnost přídatného mechanismu účinku inhibice SGLT2.

Účinek na snížení KM pozorovaný ve studii EMPA‑KIDNEY je v rozmezí účinků popisovaných v jiných rozsáhlých studiích s inhibitory SGLT2. Tyto účinky se značně liší, přičemž průměrný rozdíl mezi skupinami se pohybuje od 13 µmol/l ve studiích CREDENCE do 50–70 µmol/l ve studiích DAPA‑HF, EMPEROR‑Reduced a EMPEROR‑Preserved.4,9,10 Provedené analýzy naznačují hypotézu, že zjevné rozdíly v účincích na snížení hodnoty KM mezi rozsáhlými studiemi s inhibitory SGLT2 mohou odrážet rozdíly v charakteristikách hodnocené populace, konkrétně ke vztahu k diabetu a úrovni funkce ledvin. Například účinky na snížení koncentrace KM jsou největší ve studiích srdečního selhání, které zahrnovaly přibližně 50 % účastníků s diabetem i bez diabetu a s relativně zachovanou funkcí ledvin a nejmenší ve studii s CKD, která zahrnovala výhradně účastníky s diabetem 2. typu, kde průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu byla 8,3 % a dvě třetiny účastníků již na začátku studie užívaly inzulinoterapii.11 Rozdílné účinky na snížení hodnoty KM, které byly pozorovány u pacientů s diabetem a bez diabetu ve studii EMPA‑KIDNEY, nejsou zcela vysvětleny rozdíly ve výchozí eGFR.

Mechanismy, kterými empagliflozin snižuje koncentraci KM v séru, by mohly zahrnovat jak zvýšené renální vylučování, tak sníženou syntézu KM.12 Inhibice SGLT2 zvyšuje hodnotu tubulární glukózy, což kompetitivně antagonizuje reabsorpci urátu prostřednictvím transportéru GLUT9b v proximálním tubulu. Urikosurii vyvolanou inhibitory SGLT2 však nelze vysvětlit pouze glykosurií, protože větší účinky byly pozorovány u účastníků bez diabetu, u kterých je glykosurie utlumena.13 Studie na zvířatech naznačují, že urikosurie může být navíc zesílena přímými účinky inhibitorů SGLT2 na transportéry urátu v ledvinách (GLUT9 a ABCG2). Fenomén oslabeného snižování hodnoty KM u pacientů s diabetem by mohl být vysvětlen antagonistickými účinky inzulinu při modulaci transportérů urátu v ledvinách, což bylo prokázáno ve studiích na zvířatech.14 Mimo ledviny mohou inhibitory SGLT2 také snižovat syntézu KM prostřednictvím downregulace pentózofosfátové dráhy (tj. zdroje purinů, které jsou metabolizovány na KM). Dalším aspektem je skutečnost, že inhibitory SGLT2 mohou snižovat potřebu zahájení další diuretické terapie15 – jak bylo pozorováno ve studii EMPA‑KIDNEY – pravděpodobně v důsledku sníženého množství tělesné vody.16 To je relevantní, protože kličková a thiazidová diuretika snižují vylučování KM, podporují hyperurikemii a jsou spojena se zvýšeným rizikem dny.17

Nebyly shledány žádné důkazy o tom, že by vliv empagliflozinu na vývoj dlouhodobé eGFR (ani souhrnný výsledný parametr progrese onemocnění ledvin) byl vysvětlen koncentracemi KM ve studii. Zajímavým pozorováním týkajícím se vztahu mezi eGFR a účinkem empagliflozinu na snížení koncentrace KM je fakt, že k jejímu snížení došlo relativně brzy, navzdory očekávanému akutnímu poklesu eGFR.18 Změny v hodnotě KM mohou také odrážet úbytek hmotnosti,19 ale vzhledem k tomu, že efektivní úbytek hmotnosti 1 kg u pacientů léčených empa­gli­flo­zi­nem ve studii EMPA‑KIDNEY je zcela vysvětlen ztrátou tekutin (a nikoli tuku), neočekává se, že by úbytek hmotnosti vysvětloval snížení koncentrace KM.16

I přes velký počet účastníků studie s možností poskytnutí relativně přesných odhadů účinků v jednotlivých podskupinách byl efekt na snížení koncentrace KM pouze 25 µmol/l. Tak malý vliv na KM může být příliš nízký na to, aby bylo možné detekovat jakýkoli významný vliv inhibice SGLT2 na dnavé příhody, a to i ve velkých studiích. Z dřívějších studií existují určité důkazy, že výskyt dnavých příhod je snížen, když jsou dostupná data kombinována,20 a dále z analýz zkoumajících post hoc výsledky na základě zahájení terapie snižující hodnotu KM.21 Hlavním omezením současných analýz – kromě jejich explorativní povahy post hoc – je tedy to, že neměly dostatečnou statistickou sílu k posouzení, zda se účinek empagliflozinu na KM projeví v účincích na klinické epizody dny. Spoléhání se na hlášení účastníků studie EMPA‑KIDNEY k zjištění četnosti dnavých epizod lze považovat za omezení.

Závěrem lze shrnout, že ve studii EMPA‑KIDNEY empa­gli­flo­zin mírně snížil koncentraci KM v séru u široké škály pacientů s CKD s většími účinky při vyšší eGFR a u pacientů bez přítomnosti diabetu. U pacientů se špatnou kontrolou glykemie bylo snížení hodnoty KM minimální. Koncentrace KM v séru nevysvětlila účinek empagliflozinu na zpomalení progrese onemocnění ledvin. Vzhledem k tomu, že účinek inhibice SGLT2 na KM je mírný, je jakýkoli přímý účinek na klinické epizody dny u pacientů s CKD pravděpodobně malý.

Literatura

  1. Bailey CJ. Uric acid and the cardio‑renal effects of SGLT2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2019;21:1291–1298.
  2. Johnson RJ, Sanchez Lozada LG, Lanaspa MA, et al. Uric acid and chronic kidney disease: still more to do. Kidney Int Rep 2023;8: 229–239.
  3. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group. SGLT2 inhibitor Meta‑Analysis Cardio‑Renal Trialists Consortium Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co‑transporter‑2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta‑analysis of large placebo‑controlled trials. Lancet 2022;400:1788–1801.
  4. McDowell K, Welsh P, Docherty KF, et al. Dapagliflozin reduces uric acid concentration, an independent predictor of adverse outcomes in DAPA‑HF. Eur J Heart Fail 2022;24:1066–1076.
  5. Ferreira JP, Inzucchi SE, Mattheus M, et al. Empagliflozin and uric acid metabolism in diabetes: a post hoc analysis of the EMPA‑REG OUTCOME trial. Diabetes Obes Metab 2022;24:135–141.
  6. Cherney DZI, Cosentino F, Pratley RE, et al. The differential effects of ertugliflozin on glycosuria and natriuresis biomarkers: prespecified analyses from VERTIS CV. Diabetes Obes Metab 2022;24:1114–1122.
  7. Becker MA, Schumacher HR, Wotmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450–2461.
  8. Stack AG, Dronamraju N, Parkinson J, et al. Effect of intensive urate lowering with combined verinurad and febuxostat on albuminuria in patients with type 2 diabetes: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2021;77:481–489.
  9. Doi Y, Hamano T, Yamaguchi S, et al. Mediators between cana­gli­flo­zin and renoprotection vary depending on patient characteristics: insights from the CREDENCE trial. Diabetes Obes Metab 2023;25:2944–2953.
  10. Green J. Uric acid and treatment with empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF): the EMPEROR‑Preserved Trial. Metabolism 2023;142:155468.
  11. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380: 2295–2306.
  12. Packer M. Hyperuricemia and gout reduction by SGLT2 inhibitors in diabetes and heart failure: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2024;83:371–381.
  13. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I, et al. Pooled analysis of phase III trials indicate contrasting influences of renal function on blood pressure, body weight, and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney Int 2018;93:231–244.
  14. Toyoki D, Shibata S, Kuribayashi‑Okuma E, et al. Insulin stimulates uric acid reabsorption via regulating urate transporter 1 and ATP‑binding cassette subfamily G member 2. Am J Physiol Renal Physiol 2017;313:F826–F834.
  15. Chatur S, Vaduganathan M, Claggett B, et al. Dapagliflozin and diuretic utilization in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction: the DELIVER trial. Eur Heart J 2023;44:2930–2943.
  16. Mayne KJ, Staplin N, Keane DF, et al. Effects of empagliflozin on fluid overload, weight, and blood pressure in CKD. J Am Soc Nephrol 2024;35:202–215.
  17. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case‑control study. BMJ 2012:344:d8190.
  18. EMPA‑KIDNEY Collaborative Group Effects of empagliflozin on progression of chronic kidney disease: a prespecified secondary analysis from the EMPA‑KIDNEY trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:39–50.
  19. Zhu Y, Zhang Y, Choi HK. The serum urate‑lowering impact of weight loss among men with a high cardiovascular risk profile: the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Rheumatology (Oxford) 2010;49:2391–2399.
  20. Banerjee M, Pal R, Maisnam I, et al. Serum uric acid lowering and effects of sodium‑glucose cotransporter‑2 inhibitors on gout. A meta‑analysis and meta‑regression of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2023;25:2697–2703.
  21. Butt JH, Docherty KF, Claggett BL, et al. Association of dapagliflozin use with clinical outcomes and the introduction of uric acid‑lower­ing therapy and colchicine in patients with heart failure with and without gout: a patient‑level pooled meta‑analysis of DAPA‑HF and DELIVER. JAMA Cardiol 2023;8:386–393.