Účinnost a bezpečnost lorundrostatu u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí

Článek uvádí výsledky studie Advance‑HTN, která hodnotila ve fázi IIb účinnost a bezpečnost lorundrostatu, inhibitoru aldosteronové syntázy. Lék vyvinula společnost Mineralys Therapeutics, která je také sponzorem popisovaného klinického hodnocení. Studie byla multicentrická (103 center v USA), randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem.

Vybráni byli pacienti léčení 2 až 5 antihypertenzivy, kteří měli systolický krevní tlak v ordinaci 140–180 mm Hg a diastolický tlak 65–110 mm Hg nebo diastolický tlak 90–110 mm Hg bez ohledu na hodnotu systolického tlaku. Hlavními vylučovacími kritérii byly glomerulární filtrace nižší než 45 ml/min/1,73 m², koncentrace kalia v séru vyšší než 5,0 mmol/l nebo sodíku nižší než 135 mmol/l. Dále byli vyřazeni pacienti s indexem tělesné hmotnosti nižším než 18 kg/m² a vyšším než 40 kg/m² a špatně kompenzovaným diabetem (HbA_1c 75 mmol/mol a vyšší). Vylučovacím kritériem byla i známá sekundární hypertenze s výjimkou primárního hyperaldosteronismu.

Úvodem studie vysadili pacienti dosavadní medikaci a dostali standardní antihypertenzní léčbu. Ta zahrnovala 40 mg olmesartanu a indapamid 2,5 mg nebo hydrochlorothiazid 25 mg. Ti, kteří užívali předtím tři až pět léků, dostali navíc 10 mg amlodipinu. Byly povoleny poloviční dávky olmesartanu a/nebo amlodipinu podle uvážení místního investigátora. K tomuto režimu pacienti navíc dostali placebovou tabletu, což bylo zaslepeno pouze pro ně. Po třech týdnech bylo provedeno 24hodinové měření tlaku. Pacienti, kteří měli systolický tlak v rozmezí 130–180 mm Hg nebo diastolický tlak vyšší než 80 mm Hg, byli pak v poměru 1 : 1 : 1 randomizováni do větve s placebem, větve se stabilní dávkou 50 mg lorundrostatu nebo do větve s možným zvýšením dávky. V poslední větvi dostávali pacienti 50 mg lorundrostatu čtyři týdny, pokud jejich systolický tlak poté převyšoval hodnotu 130 mm Hg v ordinaci, mohli dostat 100 mg lorundrostatu, pokud měli koncentraci draslíku nižší než 4,8 mmol/l, sodíku vyšší než 135 mmol/l, odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) vyšší než 45 ml/min/1,73 m² a pokles eGFR menší než 25 % od randomizace.

Primární cílový ukazatel představoval pokles 24hodinového průměrného systolického tlaku proti placebu, hodnoceno metodou nejmenších čtverců. Prvním klíčovým sekundárním cílovým ukazatelem byl pokles systolického tlaku během čtyř týdnů oproti placebu v obou skupinách s lorundrostatem. Ostatní klíčové sekundární parametry představovaly: počet pacientů s 24hodinovým systolickým tlakem nižším než 125 mm Hg ve čtvrtém týdnu, změna systolického tlaku v ordinaci ve 12. týdnu u pacientů, kteří po 4. týdnu začali užívat 100 mg lorundrostatu, a změna 24hodinového tlaku po čtyřech týdnech podle stavu obezity a podle počtu antihypertenzních léků ve standardizovaném režimu.

Klíčovými bezpečnostními cílovými ukazateli byly hyperkalemie, hyponatremie, hyperkortizolismus nebo hypokortizolismus, redukce renální funkce, symptomatická hypotenze a těžce zvýšený krevní tlak.

Odhadovaný počet pacientů, kteří by umožnili zjistit statisticky významný rozdíl 7 mm Hg oproti placebu, byl 261 (87 v každé větvi).

Od března 2023 do října 2024 prošlo screeningem 2 617 účastníků, 926 z nich dostalo standardizovanou antihypertenzní medikaci a celkem 285 jich bylo randomizováno, 94 pacientů do větve se stabilní dávkou, 96 pacientů do větve s upravovanou dávkou a 95 pacientů do placebové větve. Průměrný věk dosahoval 60 let, 150 (53 %) zařazených byli černoši a 172 (60 %) muži. Dva antihypertenzní léky v době randomizace byly podávány 179 (63 %) účastníkům a ostatním tři léky. Indapamid dostalo 174 (61 %) pacientů, ostatní užívali hydrochlorothiazid. Devatenáct pacientů (20 %) ze skupiny se zvýšením dávky, kteří absolvovali alespoň jednu návštěvu po randomizaci, mělo dávku lorundrostatu zvýšenu na 100 mg po čtyřech týdnech. Ambulantní 24hodinové měření absolvovalo 262 pacientů po čtyřech týdnech a 241 pacientů po 12 týdnech.

Po 12 týdnech činila změna 24hodinového systolického tlaku –15,4 mm Hg ve větvi se stabilní dávkou, –13,9 mm Hg ve větvi s upravovanou dávkou a –7,4 mm Hg ve větvi s placebem.

Změna krevního tlaku adjustovaná na placebo byla –7,9 mm Hg (97,5% interval spolehlivosti [CI] –13,3 až –2,6) ve skupině se stabilní dávkou a –6,5 mm Hg (97,5% CI –11,8 až –1,2). Adjustovaná změna po čtyřech týdnech v kombinované skupině s lorundrostatem byla –5,3 mm Hg (95% CI –8,4 až –2,3). Procento pacientů se systolickým tlakem nižším než 125 mm Hg bylo po čtyřech týdnech vyšší při medikaci lorundrostatem než placebem (41 % vs. 18 %, poměr šancí 3,3, 98,75% CI 1,4–7,8; p < 0,001). U pacientů, kterým byla dávka lorundrostatu zvýšena na 100 mg, dosáhl pokles krevního tlaku po 12 tý­dnech −17,5 mm Hg (99,58% CI −30,3 až −4,7; p < 0,001). Pokles tlaku po čtyřech týdnech léčby lorundrostatem byl vyšší u jedinců, kteří užívali dvě složky standardizované medikace než u těch, kteří užívali tři složky. Účinek nezávisel na indexu tělesné hmotnosti a nelišil se u bělochů a černochů.

Pokud jde o bezpečnost, jeden pacient ve skupině s upravovanou dávkou během testování zemřel, jeho smrt byla zhodnocena jako nesouvisející s léčbou. Hyperkalemie 5,6–6,0 se vyskytla u šesti (6 %) pacientů ve skupině se stabilní dávkou lorundrostatu, u 10 (11 %) pacientů ve skupině se zvyšující se dávkou a u tří (3 %) pacientů ve skupině s placebem. Koncentrace kalia vyšší než 6,0 mmol/l byla zjištěna u pěti (5 %) pacientů ve skupině se stabilní dávkou lorundrostatu, u sedmi (7 %) pacientů ve skupině se zvyšující se dávkou a nevyskytla se u žádného ve skupině s placebem. eGFR na základě hodnoty cystatinu C poklesla o 13 % ve skupině se stabilní dávkou, o 15 % ve skupině s upravovanou dávkou a o 3 % v placebové skupině. Podskupina 151 (54 %) účastníků ještě po 12 týdnech studijního režimu absolvovala „vymývací“ periodu čtyři týdny. Po ní se glomerulární filtrace na placebu nezměnila, ale zvýšila se ve skupinách s lorundrostatem.

V diskusi autoři považují za přínos použití standardního režimu antihypertenzní medikace a vyšší podíl černochů, kteří jsou ve studiích jinak spíše nedostatečně zastoupeni. Použití odhadu glomerulární filtrace pomocí cystatinu C eliminovalo vliv, který by mohl nastat při odhadu z hodnoty kreatininu. Kreatinin a lorundrostat sdílejí transportér MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 – vylučování mnohočetných léků a toxinů 1). Jeho využití lorundrostatem zamezí tubulární sekreci kreatininu a to by mohlo vést ke zvýšení koncentrace kreatininu v séru a nepřesnému odhadu glomerulární filtrace.

Limitací studie podle autorů je krátká doba jejího trvání. Dlouhodobější sledování přinese návazná otevřená studie NCT05968430. Zároveň již probíhá první studie fáze III Launch‑HTN trial (NCT06153693).

Závěrem autoři uvádějí, že inhibice aldosteronové syntázy lorundrostatem efektivně snižuje tlak krve u pacientů s nekontrolovanou nebo rezistentní hypertenzí.