KDIGO 2024: Nová doporučení pro ANCA asociované vaskulitidy a lupusovou nefritidu

Souhrn

Revidovaná doporučení Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) pro léčbu glomerulárních onemocnění jsou nyní pro možnost rychlejší reakce na aktuální poznatky publikována po jednotlivých kapitolách. V tomto článku jsou v přehledu shrnuta a komentována doporučení KDIGO z roku 2024 pro ANCA asociované vaskulitidy a lupusovou nefritidu. U ANCA asociované vaskulitidy je v indukční terapii doporučen cyklofosfamid nebo rituximab (popř. jejich kombinace) spolu s kortikosteroidy (v redukované dávce) nebo avacopanem. U závažnějšího postižení ledvin nebo u krvácení do plic s hypoxemií je možno zvážit při-dání plazmaferézy. V udržovací terapii je využíván rituximab nebo azathioprin s kortikosteroidy. U proliferativní lupusové nefritidy třídy III a IV je doporučena terapie kortikosteroidy v kombinaci s jednou z následujících možností: s analogy kyseliny mykofenolové (mykofenolát mofetilem nebo mykofenolátem sodným, dále jen MPAA), s nízkodávkovaným cyklofosfamidem, s belimumabem spolu s MPAA nebo cyklofosfamidem, s inhibitory kalcineurinu spolu s MPAA. V udržovací terapii jsou na prvním místě MPAA, al-ternativy zahrnují azathioprin či pokračování v podávání belimumabu nebo inhibitorů kalcineurinu v kombinaci se standardní tera-pií. Všichni pacienti s lupusovou nefritidou by měli být léčeni hydroxychlorochinem a pozornost je třeba věnovat také běžným opat-řením pro snížení rizika rozvoje komplikací samotného onemocnění i podané terapie.

Úvod

Cílem nezávislé neziskové organizace KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) je vytvářet a implementovat do klinické praxe doporučení pro management a léčbu různých onemocnění ledvin v souladu s principy medicíny založené na důkazech.¹ Poslední verze doporučení KDIGO pro léčbu glomerulárních onemocnění vyšla sice relativně nedávno (v roce 2021),^2–4 ale díky rychlému vývoji poznatků jsou nyní revidovaná doporučení publikována po jednotlivých kapitolách, jejichž příprava nevyžaduje tolik času, a texty tak mohou pružněji reagovat na aktuální dění v dané oblasti.

Tento článek byl zpracován podle doporučení KDIGO publikovaných v roce 2024 a přináší základní přehled nejdůležitějších doporučených postupů u dvou sekundárních glomerulárních onemocnění, a to ANCA asociované vaskulitidy (resp. glomerulonefritidy)^5,6 a lupusové nefritidy.^7,8 Uveden bude vždy celkový souhrn a následně komentář se zdůrazněním nejdůležitějších změn, které nová doporučení přinesla.

Stejně jako v roce 2021 obsahuje dokument ­KDIGO kromě několika málo vlastních „doporučení“ („recommendations“) formulovaných na základě dostatečných dostupných důkazů, plynoucích obvykle z výsledků randomizovaných studií, také mnoho „praktických bodů“ („practice points“), jež jsou spíše radami expertů pro situace, kde zcela jednoznačné doklady chybějí nebo jejich síla není dostatečná. „Doporučení“ („recommendations“) budou v textu zvýrazněna tučnou kurzivou, ve všech ostatních případech se jedná o „practice points“.

ANCA asociované vaskulitidy (AAV):

     KDIGO 2024 – vybrané body (upraveno podle citace 5, zkráceno):

• V případě klinických projevů kompatibilních s vaskulitidou malých cév v kombinaci s pozitivitou ANCA protilátek namířených proti proteináze 3 (PR3‑ANCA) nebo myeloperoxidáze (MPO‑ANCA) by čekání na provedení nebo výsledek biopsie ledvin nemělo zdržet zahájení imunosupresivní terapie, zejména u pacientů, kteří se rychle zhoršují.
• Pacienti s AAV by měli být léčeni v centrech s dostatečnými zkušenostmi s péčí o tato onemocnění.
• Perzistující pozitivita ANCA protilátek, vzestup hodnoty ANCA či změna z negativity na pozitivitu ANCA mohou předpovídat budoucí relaps a nálezy by měly být zváženy při rozhodování o terapii onemocnění.
• Doporučujeme, aby jako iniciální terapie nově diagnostikované AAV byly použity kortikosteroidy v kombinaci s rituximabem nebo cyklofosfamidem.
• U pacientů s výrazně sníženou nebo rychle klesající glomerulární filtrací (S‑kreatinin > 354 µmol/l) jsou pouze omezená data podporující rituximab a kortikosteroidy. Zvážit v těchto případech lze jak cyklofosfamid a kortikosteroidy, tak kombinaci rituximabu s cyklofosfamidem.
• Rituximab může být preferován např. u dětí a adolescentů, premenopauzálních žen a mužů v riziku gonadotoxicity cyklofosfamidu, křehkých starších pacientů, relabujícího onemocnění, PR3‑ANCA asociované choroby. Cyklofosfamid může být preferován v případě nedostupnosti rituximabu, u závažné glomerulonefritidy (S‑kreatinin > 354 µmol/l) – kde ale může být zvážena kombinace dvou pulsů cyklofosfamidu a rituximabu.
• U pacientů, kteří zůstávají na dialýze a nemají extrarenální projevy onemocnění, ukončete imunosupresivní terapii po třech měsících.
• Doporučena je „redukovaná“ dávka kortikosteroidů podle studie PEXIVAS⁹ se zahájením podávání prednisonu ve zvyklé dávce 1 mg/kg/den, ale s rychlou detrakcí na přibližně polovinu vstupní dávky již v druhém týdnu.
• Avacopan může být využit jako alternativa ke kortikosteroidům. Největší benefit avacopanu může být očekáván u pacientů se zvýšeným rizikem toxicity kortikosteroidů a u pacientů s nižší glomerulární filtrací, kde může dojít k vyššímu vzestupu glomerulární filtrace po léčbě.
• Zvažte plazmaferézy u pacientů s koncentrací S‑krea­ti­ni­nu > 300 µmol/l u těch, kteří vyžadují dialýzu nebo mají rychle stoupající hodnotu S‑kreatininu, nebo u pacientů s difuzním alveolárním krvácením, kteří mají hypoxemii.
• Přidejte plazmaferézy u pacientů, kteří mají overlap AAV a anti‑GBM (glomerulární bazální membrána) choroby.
• Po navození remise doporučujeme udržovací terapii buď rituximabem, nebo azathioprinem a nízkodávkovanými kortikosteroidy.
• Po indukční terapii rituximabem by většina pacientů měla dostat udržovací terapii.
• Optimální délka udržovací imunosupresivní terapie je mezi 18 měsíci a čtyřmi roky po navození remise.
• Při zvažování vysazení udržovací imunosuprese by mělo být posouzeno riziko relapsu a pacienti by měli být informováni o nutnosti okamžité kontroly, pokud se navrátí symptomy.
• Zvažte mykofenolát mofetil nebo methotrexát jako udržovací terapii pro pacienty netolerující azathioprin. Methotrexát by neměl být používán při glomerulární filtraci < 60 ml/min/1,73 m².
• Rituximab může být preferován např. u relabujícího onemocnění, PR3‑ANCA choroby či křehkých starších pacientů. Naopak azathioprin může být preferován při nízké vstupní koncentraci imunoglobulinu G (IgG) (pod 3 g/l) či omezené dostupnosti rituximabu.
• Pacientům s relapsem by měla být podána znovu indukční terapie, optimálně rituximab.
• Refrakterní onemocnění může být léčeno navýšením dávky kortikosteroidů, přidáním rituximabu k cyk­lo­fos­fa­mi­du nebo obráceně. Zvážena může být plazmaferéza.
• Oddalte transplantaci do doby trvání klinické remise po aspoň šest měsíců. Perzistující pozitivita ANCA by neměla zdržet transplantaci.

Komentář

V porovnání s verzí doporučení KDIGO pro AAV z roku 2021² je hlavní změnou v současném doporučeném terapeutickém algoritmu přidání avacopanu, inhibitoru receptoru C5a jako alternativy k terapii kortikosteroidy, a ještě větší důraz je kladen na snížení a rychlejší redukci dávky kortikosteroidů (KS).⁶ Doporučení se tak ve svém hlavním vyznění stran terapie více přiblížila nedávno pub­li­ko­va­ným evropským revmatologickým doporučením,¹⁰ která si ale pochopitelně více všímají i extrarenálních projevů onemocnění. Spíše posíleno je také postavení plazmaferéz, které mohou být dle doporučení KDIGO 2024 zváženy již při koncentraci S‑kreatininu vyšší než 300 µmol/l nebo u pacientů s krvácením do plic a přítomnou hypoxemií.

Specifikem závažného postižení ledvin, zejména s vyšší koncentrací S‑kreatininu, zůstává obava z využití samotného rituximabu (RTX) s KS z důvodu jeho možného pomalejšího nástupu účinku a také proto, že tento způsob nebyl u závažné glomerulonefritidy přímo testován v randomizovaných studiích. Kromě možnosti využít cyk­lo­fos­fa­mid (CYC) a KS guidelines KDIGO 2024 oficiálně doporučují rovněž kombinaci RTX + dva pulsy CYC + redukovaná dávka KS, což představuje léčbu, která se stává u závažné ANCA asociované glomerulonefritidy stále populárnější.

Diskusi o využití a přesné indikaci plazmaferéz v léčbě AAV spustily výsledky studie PEXIVAS,⁹ v níž u pacientů se závažnou AAV přidání plazmaferézy ke standardní terapii nemělo v porovnání s pacienty léčenými bez plazmaferézy vliv na výskyt sdruženého cílového parametru, kterým bylo úmrtí nebo selhání ledvin. Někteří odborníci následně plazmaferézy až úplně odmítli,¹¹ zatímco jiní byli ve formulacích opatrnější a stále je spíše obhajovali.¹² Důležitá pak byla publikace výsledků metaanalýzy všech studií, které se otázkou plazmaferézy u AAV zabývaly, se závěrem, že plazmaferézy u AAV zřejmě opravdu nemají vliv na celkovou mortalitu, ale snižují výskyt selhání ledvin ve 12 měsících při současném zvýšení rizika závažných infekcí.¹³ Dnes je zřejmé, že při zvažování indikace k plazmaferézám u AAV je třeba postupovat individuálně, ale dle KDIGO 2024 své místo u tohoto onemocnění mají nadále, a to nejen u pacientů s těžkým nebo rychle progredujícím postižením ledvin, ale i u těch se závažnějším krvácením do plic, a nadále pochopitelně u všech, kteří mají zároveň pozitivitu anti‑GBM protilátek.

Účinnost a bezpečnost redukované dávky KS (začínající na zvyklé dávce prednisonu 1 mg/kg/den, ale rychle klesající na přibližně polovinu dávky hned od druhého týdne) byly ověřeny ve studii PEXIVAS⁹ a byly publikovány již v doporučeních z roku 2021. Ve studii PEXIVAS nesnížila tato redukce dávky KS celkovou účinnost, ale snížen byl výskyt závažných infekcí. Nově jsou dostupná i data z asijské studie LoVAS, v níž byli pacienti s (převážně MPO‑) ANCA asociovanou vaskulitidou randomizováni buď k redukované dávce (0,5 mg/kg/den), nebo k vysoké dávce KS (1 mg/kg/den) podávané vždy spolu s rituximabem. Výskyt relapsů se mezi skupinami nelišil, ale pacienti s nízkou dávkou KS měli významně nižší výskyt závažných nežádoucích účinků a infekcí¹⁴ a přes omezenou aplikovatelnost výsledků na PR3‑ANCA asociovanou vaskulitidu data podpořila předchozí nálezy ze studie PEXIVAS.

Původně opakované dogma o pauciimunitním charakteru ANCA asociované glomerulonefritidy a z něj vyplývající neúčasti komplementu v její patogenezi bylo zpochybněno v roce 2009,¹⁵ kdy se objevily práce prokazující nepochybný podíl receptoru pro C5a na patogenetických mechanismech u ANCA asociované glomerulonefritidy. Jen s malým zpožděním následovaly úspěšné experimentální modely¹⁶ a později i klinické studie s inhibitorem receptoru C5a, který dostal jméno avacopan. U AAV byl tento přípravek testován ve dvou studiích fáze 2^17,18 a v jedné studii fáze 3,¹⁹ na jejichž podkladě byl schválen americkými i evropskými regulačními úřady pro využití u AAV. Ukázalo se, že avacopan může při zachování přinejmenším stejné účinnosti v léčbě AAV zcela nahradit kortikosteroidy. Největší výhodu lze hledat u pacientů v nejvyšším riziku toxicity kortikosteroidů (obézní pacienti, pacienti s diabetes mellitus, osteoporózou, s dřívější expozicí vysokým dávkám KS apod.). Kromě kortikosteroid‑šetřícího efektu se ukázalo, že avacopan může mít i lepší vliv na obnovu renální funkce u pacientů se vstupně významnou sníženou glomerulární filtrací,²⁰ a právě tito pacienti tedy mohou patřit mezi vhodné adepty pro terapii avacopanem. V době tvorby tohoto textu (květen 2024) není avacopan zatím stále na českém trhu dostupný, ale snad se brzy i pro naše pacienty tyto možnosti otevřou.

Přes velké pokroky, které byly v terapii ANCA asociované glomerulonefritidy učiněny v posledních letech, se stále jedná o závažné onemocnění se zvýšenou mortalitou i morbiditou, kde zůstává otevřený prostor pro nové studie. Při interpretaci dat z randomizovaných studií je vždy třeba mít na paměti, že nejtěžší pacienti do studií nebývají zařazeni, efekt se může po přechodném zlepšení vytratit nebo se může až s odstupem projevit dlouhodobá toxicita. Velmi důležitá tak budou data z reálného života či data z dlouhodobých sledování. I novější léky včetně biologické terapie mají své specifické nežádoucí účinky (např. riziko permanentní hypogamaglobulinemie po rituximabu) a každou volbu terapeutického postupu je nutno individuálně zvažovat. V neposlední řadě nám stále chybějí dostatečně spolehlivé, ideálně neinvazivní biomarkery, které by nám napomáhaly včas detektovat relaps nebo vybrat tu správnou terapii pro každého pacienta.

Lupusová nefritida (LN)

     KDIGO 2024 – vybrané body (upraveno podle citace 7, zkráceno)

• Postižení ledvin u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) lze diagnostikovat pomocí renální biopsie, kterou je doporučeno zvážit v případě proteinurie ≥ 500 mg/den (protein/kreatinin v moči ≥ 50 mg/mmol) ± abnormálního nálezu v močovém sedimentu a/nebo snížené nebo klesající glomerulární filtrace bez jiné známé příčiny.
• Doporučujeme, aby pacienti se SLE, včetně těch s lupusovou nefritidou (LN), byli léčeni hydroxychlorochinem (HCQ), pokud není kontraindikován.
• U všech pacientů by měla být zvážena podpůrná terapie a opatření ke snížení výskytu komplikací onemocnění i jeho terapie, např. ovlivnění kardiovaskulárního rizika; renoprotektivní terapie; screening (virových) infekcí, vakcinace, popř. profylaxe; prevence a terapie osteoporózy; snížení expozice UV záření; screening malignit apod.
• V případě nízké proteinurie u LN třídy I a II se imunosupresivní terapie řídí extrarenálním postižením. Kortikosteroidy nebo kombinovanou imunosupresi může vyžadovat LN I a II s nefrotickým syndromem.
• Doporučujeme, aby pacienti s aktivní LN třídy III nebo IV (±V) byli vstupně léčeni kortikosteroidy a buď: a) analogy kyseliny mykofenolové (MPAA), nebo b) nízkodávkovaným cyklofosfamidem (LD‑CYC), nebo c) belimumabem spolu s MPAA nebo s LD‑CYC, nebo d) MPAA a inhibitory kalcineurinu (CNI), pokud není glomerulární filtrace snížena ≤ 45 ml/min/1,73 m².
• Po krátké sérii pulsů methylprednisolonu může být v indukční léčbě LN zvážena redukovaná dávka kortikosteroidů, pokud se renální i extrarenální projevy SLE zlepšují.
• Intravenózní CYC může být využit u pacientů, kde jsou obavy, zda bude pravidelně užívána perorální medikace. MPAA jsou preferovanou možností u pacientů s vysokým rizikem infertility (např. u pacientů s předchozí expozicí CYC). Belimumab s kortikosteroidy a MPAA nebo LD‑CYC může být zvolen u pacientů s opakovanými relapsy. Kombinace s CNI (voklosporin, takrolimus, cyklosporin) může být doporučena zejména u pacientů se zachovanou renální funkcí a proteinurií v nefrotickém rozmezí.
• Rituximab může být zvážen u pacientů s trvající aktivitou onemocnění nebo s nedostatečnou odpovědí na standardní terapii.
• Doporučujeme, aby po dokončení indukční terapie byla u LN třídy III a IV zahájena udržovací terapie MPAA.
• Alternativou k MPAA pro pacienty, kteří je netolerují, nemají je dostupné nebo plánují těhotenství, je azathioprin.
• Kortikosteroidy by měly být sníženy na nejnižší možnou dávku, pokud nejsou nutné pro extrarenální projevy SLE. Vysazení KS může být zváženo po ≥ 12 měsících kompletní renální odpovědi.
• Celková délka imunosupresivní terapie proliferativní LN by měla být ≥ 36 měsíců.
• Pacienti léčení belimumabem nebo CNI (v kombinaci s KS a MPAA nebo LD‑CYC) mohou i v udržovací fázi pokračovat v této léčbě.
• Pacienti s LN třídy V a nízkou až střední proteinurií by měli být léčeni blokátory renin‑angiotenzinového systému (RAS), HCQ a imunosupresivní terapií podle extrarenálních projevů. Pacienti s nefrotickou proteinurií by měli být léčeni blokátory RAS, HCQ a kombinovanou imunosupresivní terapií KS + např. MPAA, CYC, CNI, rituximabem nebo azathioprinem.
• Kompletní odpověď je definována jako dosažení proteinurie < 0,5 g/den a aspoň stabilizace renální funkce během 6–12 měsíců od zahájení terapie. Parciální odpověď je definována jako pokles proteinurie o aspoň 50 % a zároveň pod 3 g/den a stabilizace renální funkce během šesti až dvanácti měsíců od zahájení terapie.
• V případě neuspokojivé odpovědi na terapii se doporučuje ověřit compliance, popř. změřit koncentrace léčiv, zvážit rebiopsii, zvážit přechod na jinou alternativu indukční terapie, u refrakterních pacientů lze zvážit přidání rituximabu nebo prodloužení terapie i.v. CYC.
• Po dosažení kompletní nebo parciální odpovědi by relaps LN měl být léčen stejným postupem jako na počátku nebo jinou alternativou z doporučených možností.
• Těhotenství se doporučuje až po ≥ 6 měsících neaktivní LN. Během těhotenství by se mělo pokračovat v léčbě HCQ a do 16. týdne by mělo být zahájeno podávání kyseliny acetylsalicylové. Za bezpečné v těhotenství se dále považují kortikosteroidy, azathioprin, takrolimus a cyklosporin.
• Pacienti s LN, kteří dospějí k nutnosti náhrady funkce ledvin, mohou být léčeni hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo transplantací. Transplantace je preferována před dlouhodobou dialýzou.

Komentář

Zásadní změnou proti doporučením pro léčbu LN z roku 2021² je v KDIGO 2024 vyjmenování kombinované terapie s belimumabem a kombinované terapie s inhibitory kalcineurinu (včetně voklosporinu) mezi standardními možnostmi vstupní terapie proliferativní LN (kromě již dříve zmiňovaných MPAA a cyklofosfamidu). Obě možnosti byly naznačeny již v předchozí verzi KDIGO, ale oficiální schválení regulatorními úřady následovalo až po jejich publikaci, a proto byla právě tato kapitola KDIGO revidována jako první. Jinak byla ale doporučení hodně ponechána v původním znění s tím, že pokud pacient využije některou z trojkombinačních možností terapie, je v ní možno pokračovat dlouhodoběji, i v době tzv. udržovací fáze terapie, na jejímž počátku mnoho pacientů s LN ještě nedosáhlo dostatečné odpovědi na terapii (efekt se i dle doporučení hodnotí až po šesti až dvanácti měsících).

Na českém trhu je t. č. (květen 2024) z novějších léčiv dostupný pouze belimumab, ale dostupnost voklosporinu se očekává v nebližších týdnech. Samozřejmě jsou ale obě tyto terapie nákladnější než standardní volby CYC i MPAA, a logicky se tak nabízí otázka, zda vůbec, popř. pro koho by tato terapie měla být zvážena již jako první volba, neboť náklady na terapii nelze v reálném životě opomenout. Hlavní problém v reálném životě pak nespočívá ani tak v nízké celkové efektivitě terapie MPAA s KS nebo CYC s KS (i když stoprocentní určitě ani jedna není), ale v tom, že nelze dopředu identifikovat pacienty, kteří odpovědí málo nebo vůbec, a u nichž by proto byla terapie v kombinaci s některým z novějších léčiv nejpřínosnější.

Belimumab je monoklonální protilátka proti faktoru stimulujícímu B lymfocyty (BAFF), která moduluje účinek B lymfocytů. Jako přídatná terapie ke standardní léčbě byla testována a následně schválena pro léčbu SLE²¹ a později i pro léčbu LN.²² Má velmi dobrý efekt na extrarenální projevy SLE a zřejmě snižuje frekvenci relapsů LN.⁸ Co se týče renální indikace, účinek belimumabu byl ve studii vyšší u pacientů s proteinurií nižší než 3 g/den a u pacientů se současnou terapií MPAA.²² Post hoc analýzy studie BLISS‑LN s belimumabem u LN také ukázaly, že belimumab může proti standardní terapii snižovat rychlost poklesu glomerulární filtrace,²³ a mohl by tedy být využit právě u pacientů s již sníženou renální funkcí.⁸

Voklosporin je inhibitor kalcineurinu (CNI) novější generace, který byl (v kombinaci s MPAA a KS) testován a následně schválen v léčbě LN.^24,25 CNI je obecně výhodné využít zejména u pacientů s LN se zachovanou renální funkcí, kde dominuje proteinurie a v biopsii není příliš vyjádřena chronicita (sklerotizace, fibróza).⁸ Koncept kombinace CNI (konkrétně takrolimu) a MPAA byl ale využit již dříve úspěšně zejména asijskými autory,²⁶ a není tedy pro voklosporin jedinečný. Autoři studie s voklosporinem zdůrazňují, že jeho výhodou je, že není nutné monitorovat koncentrace léčiva,²⁴ ale přesné místo voklosporinu v léčbě LN v reálném životě (zejména v porovnání s ostatními CNI) asi ukáže až budoucnost.

Po mnoha letech vesměs neúspěšných klinických studií u LN, které nenaplnily své primární cíle, je povzbudivé, že se tyto problémy (které asi mnohdy souvisely spíše s uspořádáním studií a heterogenním charakterem léčené populace) podařilo překonat a naše terapeutické možnosti se v posledních letech přece jen rozšířily. Snad ještě více než u AAV ale zůstává u LN část pacientů, u kterých se dlouhodobě nedaří dosáhnout žádoucí odpovědi, situace je navíc mnohdy komplikována extrarenálními projevy, a pacienti se SLE jsou tak často vystaveni prakticky trvalé imunosupresivní terapii s mnoha nežádoucími účinky a snížením kvality života. Stejně jako u AAV také velmi postrádáme více biomarkerů, které by nám napomohly uzpůsobit terapii pro jednotlivé pacienty a individualizovat tak naše léčebné postupy.