Účinnost antivirotik a očkování u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a po transplantaci ledviny

Souhrn

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin představují z hlediska infekčních komplikací jednu z vůbec nejrizikovějších skupin pacientů. Covid‑19 má na tuto populaci celou řadu zásadních dopadů, a je proto nutné k prevenci a léčbě tohoto onemocnění přistupovat v souladu se současným stavem poznání. V následujícím článku budou shrnuta poslední platná doporučení ohledně vakcinace proti onemocnění covid‑19 i jeho léčby se zaměřením na praktické možnosti zlepšení odpovědi na vakcinaci a další metody ochrany této ohrožené populace.

Úvod

Pacienti vyžadující náhradu funkce ledvin patří mezi skupiny nejohroženější onemocněním covid‑19.¹ V České republice během nejhorších fází pandemie umíralo více než 14 % nakažených pacientů po transplantaci ledviny.^2,3 Přestože je pandemie covidu‑19 u konce, samotné onemocnění se nadále v populaci šíří a představuje riziko zejména pro ohrožené skupiny pacientů. Z toho důvodu je zásadní na toto onemocnění myslet a správně v souladu se současným stavem poznání přistupovat k jeho prevenci i léčbě.

Prevence

Očkování je základním opatřením v prevenci infekčních onemocnění a jejich dopadů a covid‑19 není výjimkou. K dobrému efektu očkování je však zapotřebí normální funkce imunitního systému, a tak jsou vakcíny méně účinné u pacientů jak s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (CKD) a na dialýze, tak po transplantaci ledviny. Efektivita vakcín je celkově problematický koncept, neboť ve společnosti stále přetrvává hluboce zakořeněné dogma, které říká, že vakcína, aby byla efektivní, musí nákaze zcela zabránit. Pandemie covidu‑19 jednoznačně ukázala, že efektivita vakcíny je vícerozměrným konceptem. Současné vakcíny sice nemusejí všechny ochránit proti samotné nákaze, ale prokazatelně brání těžkému průběhu onemocnění.⁴ Pacienti po transplantaci ledviny patří mezi nejrizikovější z hlediska oslabené odpovědi na vakcínu, nicméně i u této skupiny bylo publikováno několik studií potvrzujících klinickou efektivitu vakcinace.^5–8 Přestože vakcíny mají v důsledku imunosuprese oslabený účinek, výsledky studií očkování těchto skupin pacientů podporují. Je tedy v zájmu nás všech, nefrologů a transplantačních specialistů, aby naši pacienti byli řádně očkováni a přeočkováváni, aby byla důležitost očkování jasně komunikována a aby byla korigována očekávání, která naši pacienti od vakcinace mají.

Současné doporučené postupy Americké transplantační společnosti (American Society of Transplantation, AST)⁹ doporučují řádné očkování proti covidu‑19 pacientům po transplantaci, členům společných domácností a všem zdravotníkům podílejícím se na jejich péči. Tento princip zajišťuje výrazné snížení rizika nákazy v domácím prostředí. Primovakcinace je doporučena trojdávkovým schématem mRNA vakcíny, protože původní dvoudávkové schéma není u pacientů po orgánových transplantacích dostatečné.^6,10 Pacienti na čekací listině k transplantaci by měli být očkováni ještě před transplantací, protože bylo prokázáno, že očkování před zahájením imunosupresivní léčby vede k lepší protilátkové odpovědi.¹¹ Očkování by mělo být provedeno bez ohledu na koncentraci protilátek SARS‑CoV‑2, která nemá být rutinně měřena ani po očkování.

Doporučení Center pro kontrolu a prevenci nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) podobně dosud neočkovaným imunokompromitovaným pacientům (tedy v našem případě pacientům po transplantaci ledviny, s pokročilým CKD nebo podstupujícím imu­no­su­presiv­ní léčbu pro renální onemocnění) doporučuje aplikaci tří dávek updatované mRNA vakcíny Comirnaty (Pfizer/BioN­Tech) nebo Spikevax (Moderna), případně dvě dávky proteinové rekombinantní vakcíny Nuvaxovid (Novavax).¹²

CDC u imunokompromitovaných pacientů stejně jako u běžné populace doporučuje aplikaci jedné posilující dávky aktualizované vakcíny (viz níže). Zda budou ohrožené skupiny pacientů vyžadovat více než jednu posilující dávku ročně, zatím není jasné, nicméně soudě podle současného vývoje je to spíše méně pravděpodobné.

Na rozdíl od chřipky není covid‑19 onemocněním s jasným sezonním výskytem a aktivitu lze sledovat po celý rok. Nicméně i u covidu‑19 byla jistá míra sezonnosti popsána – v Severní Americe a v Evropě se nejvyšší počty hospitalizací a úmrtí objevují v období mezi listopadem a dubnem.¹³ To podporuje podávání sezonních posilujících vakcín proti covidu‑19 v podobném časovém rámci jako těch proti chřipce a vývoj situace se nepochybně touto cestou ubírá. Vakcíny proti covidu‑19 jsou v současnosti pravidelně aktualizovány, aby byla zachována jejich efektivita proti cirkulujícím variantám SARS‑CoV‑2. Pro roky 2023/2024 byly bivalentní vakcíny cílené na původní kmen a variantu BA.5 nahrazeny monovalentní vakcínou proti variantě XBB.1.5. Aktualizace vakcín je v současnosti výrazně jednodušší a rychlejší, než bylo kdy myslitelné, a to právě díky mRNA technologii.

Vzhledem k nižší efektivitě očkování proti covidu‑19 jak u pacientů s CKD, tak obzvláště pacientů po transplantaci ledviny byla v posledních letech vyvinuta značná snaha stanovit postupy, které by zlepšily imunitní odpověď na vakcinaci.

Nejhojněji bylo u pacientů po transplantaci testováno dočasné pozastavení/snížení dávky mykofenolát mofetilu (MMF), který je v závislosti na dávce spojen se sníženou imunitní odpovědí na vakcinaci. I když některé studie určitý efekt vysazení MMF naznačují,¹⁴ jiné včetně jedné větší randomizované studie efekt vysazení MMF neprokázaly.^15,16 Vzhledem k nejednoznačnému efektu stran lepší odpovědi na vakcínu a potenciálnímu riziku vzniku rejekce není vysazení MMF viabilním přístupem. Tento pohled podporují i recentní doporučení AST neprovádět změny v zavedené imunosupresi před očkováním.

Další testovanou metodou byla tzv. heterologní vakcinace, tedy vakcinace pomocí kombinace přípravků s rozdílným mechanismem účinku. Nejvíce užívanou byla kombinace mRNA a vektorové vakcíny. Předpokládalo se, že kombinace rozdílných stimulů může docílit lepší imunitní odpovědi, nicméně i tato metoda se ukázala jako nefunkční.^15,17

Naproti tomu funkční a jednoduchou metodou zlepšení imunitní odpovědi na vakcinaci může být užití tzv. chronovakcinace, tedy přizpůsobení doby očkování cirkadiánní rytmicitě. Ačkoliv se nejedná o nový koncept, v poslední době byly publikovány práce ukazující na účinnost očkování proti covidu‑19 v ranních hodinách v obecné populaci,¹⁸ u pacientů na hemodialýze¹⁹ a nejnověji také u pacientů po transplantaci ledviny.²⁰ Vzhledem k tomu, že tato intervence v principu nic nestojí, je jistě racionální přizpůsobit lokální vakcinační postupy tak, aby byli ohrožení pacienti očkováni co nejdříve během dne.

Podobně jednoduše lze pravděpodobně odpověď na očkování zlepšit pomocí přeočkování do stejného místa. Bylo prokázáno, že druhá dávka vakcíny do ipsilaterální končetiny byla spojena s lepším účinkem než při aplikaci do končetiny kontralaterální.²¹ Experimentálně jsou také testována alternativní místa podání vakcíny, přičemž studie nedávno publikovaná v časopise Nature ukázala výhodnost intratracheálního podání vakcíny v porovnání s podáním intranazálním nebo intramuskulárním.²²

Monoklonální protilátky dříve užívané pro pre‑ a post­ex­po­zič­ní profylaxi již nejsou účinné proti subvariantám omikronu a nepoužívají se. I přes svou vysokou cenu měly tyto přípravky během pandemie nepochybně své místo. Covid‑19 nyní již nepředstavuje takovou hrozbu jako v minulosti, závažný průběh covidu‑19 a nedostatečná odpověď na vakcinaci ale sdílejí řadu společných rizikových faktorů. V závislosti na epidemiologické situaci je proto nutno nadále připomínat racionální chování a nefarmakologická opatření obzvláště u nejohroženějších pacientů, kteří dříve mohli navíc být chráněni monoklonálními protilátkami.

Léčba

Načasování a metoda léčby covidu‑19 odpovídají průběhu onemocnění.^23,24 První fáze infekce je charakterizována replikací SARS‑CoV‑2, a předpokládá se tedy, že v této fázi má největší efekt antivirová terapie. U některých pacientů následně nastává pulmonální fáze charakterizovaná dysregulací imunitní odpovědi hostitele a orgánové poškození imunopatologickými ději, které mohou mít progresivní charakter. V této fázi pacienti nejspíše profitují z imunosupresivní nebo imunomodulační léčby.

V České republice jsou používány tři antivirové přípravky určené pro léčbu covidu‑19 u pacientů nevyžadujících hospitalizaci s vysokým rizikem progrese do závažného stavu – molnupiravir (Lagevrio), remdesivir (Veklury) a kombinace ritonaviru a nirmatrelviru (Paxlovid). Novinkou je, že Evropská léková agentura (EMA) neschválila registraci molnupiraviru, a to v důsledku hromadících se důkazů o jeho neefektivitě.^25–27 V České republice je distribuce dočasně povolena ministerstvem zdravotnictví. Jeho užívání by však mělo být omezeno na situace, kdy nelze použít jinou léčbu. Terapie molnupiravirem je navíc spojena se vznikem a kumulací nových mutací, a tedy s rizikem generace a přenosu nových variant viru.²⁸

Podle doporučení Národních institutů zdraví (National Institutes of Health, NIH)²³ je lékem první volby pro léčbu pacientů ve vysokém riziku progrese covidu‑19 nevyžadujících hospitalizaci Paxlovid, který u neočkovaných pacientů ve vysokém riziku progrese (studie EPIC‑HR) prokázal schopnost snížit riziko závažného onemocnění covid‑19 o 89 % ve srovnání s placebem.²⁹ Problémem je, že ritonavir je potentním inhibitorem cytochromu P450 3A4, což vede k silné interakci jak s kalcineurinovými inhibitory, tak s inhibitory mTOR, a to do takové míry, že se koncentrace imunosupresiv často stávají nekontrolovatelnými. Použití Paxlovidu u pacientů po transplantaci ledviny je velmi problematické a v praxi je preferováno použití jiných přípravků. Alternativním antivitorikem je remdesivir. Ve studii PINETREE jeho třídenní podávání vedlo u neočkovaných pacientů ve zvýšeném riziku progrese onemocnění k redukci rizika cílového ukazatele složeného z hospitalizace a úmrtí z jakýchkoliv příčin o 87 % oproti placebu.³⁰ Jedním z problémů je, že jak Paxlovid, tak remdesivir nejsou indikovány u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m². V případě remdesiviru šlo o obavu ze snížené renální eliminace jedné z pomocných látek, nicméně ukázalo se, že původní omezení remdesiviru pro pacienty s eGFR < 30/ml/min/1,73 m² bylo neopodstatněné a dávka remdesiviru pro tyto pacienty nemusí být ani redukována.^31,32 V případě Paxlovidu je pak experty považována za racionální off‑label redukce na 300 mg nirmatrelviru se 100 mg ritonaviru první den a 150 mg nirmatrelviru a 100 mg ritonaviru další dny léčby. U hemodialyzovaných pacientů je ve dny dialýzy doporučeno léčbu podávat až po hemodialyzační proceduře.³³ I když se jedná o off‑label použití, současný konsenzus je takový, že efektivní léčba by této ohrožené skupině pacientů neměla být odepírána.

Dalším problémem remdesiviru je nutnost opakovaného parenterálního podání. V době pandemie byla k dispozici fungující síť center, kde bylo možno zajistit podání rem­de­si­vi­ru nebo monoklonálních protilátek ambulantním pacientům. S koncem pandemie se možnosti a kapacity této sítě podstatně snížily. Stále jsou k tomuto účelu teoreticky k dispozici akutní příjmy mnoha nemocnic nebo tzv. centra pro ambulantní parenterální podávání antibiotik (outpatient parenteral antibiotic therapy, OPAT), nicméně v klinické praxi je zajištění podávání remdesiviru často logisticky velmi obtížné. Proto tak často u pacientů po transplantaci (avšak stále v souladu s platnými doporučeními) nakonec sklouzneme k perorálnímu podávání méně účinného molnupiraviru. O možnosti podat remdesivir u nejohroženějších pacientů je ale nutno vědět.

Některé studie také ukazují na asociaci mezi terapií Pax­lo­vi­dem nebo remdesivirem a nižším výskytem tzv. long covidu. Důkazy a názory na toto téma jsou ale prozatím sporné a nelze z nich pro tuto chvíli vyvozovat definitivní závěry.^34–38

U hospitalizovaných pacientů vyžadujících oxygenoterapii je indikováno použití dexamethasonu a remdesiviru. V případě, že dochází k progresi respiračního selhání, pacient vyžaduje vyšší kyslíkovou podporu, vysokoprůtokovou oxygenoterapii, neinvazivní ventilaci, mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou oxygenaci, má být zahájena terapie jedním z imunomodulačních léků. Obecně je preferován inhibitor Janusových kináz 1 a 2 (JAK1/2) baricitinib na prvním a inhibitor receptoru pro interleukin 6 (IL‑6) tocilizumab na druhém místě. Při jejich nedostupnosti nebo kontraindikaci lze v některých případech také zvážit kostimulační inhibitor abatacept nebo anti‑TNFα protilátku infliximab.

Závěr

Po konci covidové pandemie se ve veřejném prostoru tato choroba dostává po boku chřipky do kategorie infekčních onemocnění, která má společnost tendenci bagatelizovat, a možná i proto zůstává proočkovanost proti těmto chorobám objektivně nízká.^39,40 To ale neznamená, že se jedná o onemocnění, která nejsou nebezpečná, a je nutno si uvědomit, že infekční onemocnění i nadále zůstávají častou příčinou úmrtí jak u dialyzovaných pacientů, tak u pacientů po transplantaci ledviny. Očkování je zásadním nástrojem ochrany veřejného zdraví a je důležité, aby byli proti infekčním chorobám pacienti řádně očkováni a přeočkováváni.