Empagliflozin po infarktu myokardu

Pacienti po infarktu myokardu mají zvýšené riziko srdečního selhání a úmrtí. Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) zlepšují kardiovaskulární výsledky u diabetiků, pacientů s chronickým selháním ledvin a pacientů se srdečním selháním. Studie EMMY (Impact of Empagliflozin on Cardiac Function and Biomarkers of Heart Failure in Patients with Acute Myocardial Infarction) prokázala u pacientů po infarktu snížené hodnoty natriuretického peptidu, vyšší ejekční frakci levé komory a nižší srdeční objem. Studie však nehodnotila klinické výsledky.¹ Studie DAPA‑MI (Dapagliflozin Effects on Cardiometabolic Outcomes in Patients with an Acute ­Heart Attack) dosáhla jen malého počtu klinických příhod a nemohla zjistit vliv dapagliflozinu na počet úmrtí nebo hospitalizací.²

Komentovaný článek popisuje výsledky studie EMPACT­‑MI (Study to Evaluate the Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients with Acute Myocardial Infarction). Šlo o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii řízenou příhodami. Sponzory studie byly společnosti Boehringer Ingelheim a Eli Lilly. Pracovníci obou sponzorujících společností se účastnili tvorby protokolu, byli zastoupeni v řídicí komisi a prováděli statistické analýzy. Bezpečnostní data monitorovala nezávislá komise a klíčové výsledky byly ověřeny nezávislým statistikem. Studijní centra se nacházela v Severní a Jižní Americe, Evropě a Asii, celkem 451 center ve 22 zemích.

Pacienti byli muži i ženy starší 18 let, kteří byli hospitalizováni pro infarkt myokardu maximálně 14 dnů před randomizací a měli nově zjištěnou ejekční frakci méně než 45 % a/nebo známky převodnění, jež si vyžádaly léčbu během úvodní hospitalizace. Dále museli pacienti vykazovat ještě alespoň jeden „obohacující“ faktor, kterými byly: věk 65 let a více, nově vzniklá ejekční frakce méně než 35 %, anamnéza infarktu myokardu, fibrilace síní nebo diabetu 2. typu, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) méně než 60 ml/min/1,73 m² tělesného povrchu, zvýšená koncentrace natriuretického peptidu nebo kyseliny močové, zvýšený tlak v plicnici nebo v pravé komoře, postižení tří koronárních tepen, onemocnění periferních tepen nebo neprovedená revaskularizace pro indexový infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního selhání nebo užívající inhibitory SGLT2 byli vyřazeni.

Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k empagliflozinu 10 mg/den nebo placebu, obojí přidané k obvyklé léčbě. Sledování probíhalo převážně distančně pomocí webové aplikace nebo telefonicky. Pacienti měli distanční návštěvu po 14 dnech od randomizace, prezenční návštěvu po šesti měsících a distanční návštěvu každých dalších šest měsíců. Data o jiné medikaci byla sledována šest měsíců, poté se uvádělo pouze užívání inhibitorů SGLT2 mimo studijní protokol nebo kombinovaná léčba inhibitory SGLT2 a SGLT1. Byly hlášeny pouze závažné nežádoucí účinky, nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby a příhody zvláštního významu (ketoacidóza, amputace dolní končetiny, poškození jater a kontrastová nefropatie).

Primární výsledný ukazatel byl složen z první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Klíčové sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly celkové množství hospitalizací pro srdeční selhání nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, celkové množství neplánovaných hospitalizací pro kardiovaskulární onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny a celkové množství hospitalizací pro infarkt myokardu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Příhody byly hodnoceny proškolenými investigátory v příslušných centrech a nebyly centrálně ověřovány.

Pokud jde o statistickou analýzu, odhadovalo se, že 532 příhod primárního cílového ukazatele bude mít 85% sílu, aby se zjistilo 23% snížení rizika ve skupině s empagliflozinem proti skupině s placebem. Původní protokol plánoval zařadit 3 312 pacientů, toto číslo mohlo být zvýšeno na 5 000, pokud by nárůst počtu příhod byl pomalejší. Později byl počet pacientů zvýšen na 6 500, beze změny cílového počtu příhod. Analýza byla provedena na principu intention‑to‑treat pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika. Data pacientů bez primárního výsledného ukazatele byla cenzorována k datu poslední kontroly.

Od prosince 2020 do března 2023 bylo randomizováno 3 260 pacientů k empagliflozinu a 3 262 pacientů k placebu (celkem 6 522 z 6 610, kteří prošli screeningem), v obou skupinách bylo přibližně 25 % žen a 32 % diabetiků. Většinu pacientů tvořili běloši zařazení v evropských centrech. Během sledování s mediánem délky 17,9 měsíce bylo naplnění primárního cílového ukazatele dosaženo u 267 (8,2 %) pacientů ve skupině s empa­gli­flo­zi­nem a u 298 (9,1 %) pacientů ve skupině s placebem. Incidence byla 5,9, resp. 6,6 příhody na 100 pacientroků (poměr rizik [HR] 0,90; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,76–1,06; p = 0,21). K první hospitalizaci pro srdeční selhání došlo u 118 (3,6 %) pacientů ve skupině s empagliflozinem a u 153 (4,7 %) pacientů v placebové skupině (HR 0,77; 95% CI 0,60–0,98). Úmrtí nastalo u 169 (5,2 %), resp. 178 (5,5 %) pacientů (HR 0,96; 95% CI 0,78–1,19). Nežádoucí účinky se mezi skupinami nelišily.

V diskusi se autoři zamýšlejí nad příčinami negativního výsledku studie. Primární cílový ukazatel byl z 52 % tvořen úmrtími, která v časné fázi po infarktu myokardu nemusejí být ovlivnitelná glifloziny. Počet hospitalizací pro srdeční selhání byl numericky nižší v empagliflozinové skupině. Výsledky mohly být ovlivněny pandemií covidu‑19 a lokálními válkami (výzkumná centra byla i na Ukrajině). Počet hospitalizací pro srdeční selhání v době pandemie významně poklesl, často proto, že pacienti byli léčeni mimo nemocnici. Kardiální selhání, které nevedlo k hospitalizaci, nebylo ve studii EMPACT‑MI sledováno, pouze uváděno jako nežádoucí příhoda. Revaskularizace myokardu může u některých pacientů natolik snížit riziko vzniku dalších komplikací, že další léčba už neznamená rozdíl. V souladu s předchozími studiemi byla u léčených pacientů menší incidence první hospitalizace pro srdeční selhání i celkový počet hospitalizací z důvodu srdečního selhání. Studie potvrdila velmi dobrý bezpečnostní profil empagliflozinu.

Podle autorů jsou hlavními limitacemi studie následující fakta. Neprovádělo se centrální ověření cílových ukazatelů. Nebylo hodnoceno kardiální selhání léčené ambulantně. V souboru nebyly dostatečně zastoupeny ženy, starší osoby a některé rasové a etnické minority.

Závěr vyplývající ze studie EMPACT‑MI tedy zní, že empagliflozin nesnižuje sdružené riziko hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z jakékoliv příčiny.