Účinnost a bezpečnost lumasiranu u dětí s primární hyperoxalurií typu 1: 12měsíční analýza fáze 3 studie ILLUMINATE B

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Hayes W, Sas DJ, Magen D, et al. Efficacy and safety of lumasiran for infants and young children with primary hyperoxaluria type 1: 12‑month analysis of the phase 3 ILLUMINATE‑B trial. Pediatr Nephrol 2023;38:1075–1086.

Primární hyperoxalurie představuje skupinu vzácných hereditárních onemocnění, pro kterou je charakteristická nadprodukce oxalátu. Známe tři typy primárních hy­per­oxa­lu­rií, z nichž nejzávažnější je primární hyperoxalurie typu 1 (PH1), jež postihuje 70–80 % pacientů ze všech nemocných s primární hyperoxalurií. Jedná se o vzácné autozomálně recesivní onemocnění způsobené deficiencí peroxizomálního enzymu alanin‑glyoxylát aminotransferázy (AGT), jenž je kódován genem AGXT. Při dysfunkci AGT není glyoxylát efektivně konvertován na glycin a dochází k jeho oxidaci a vzniku oxalátu v játrech. Ten se poté z těla eliminuje ledvinami. Vazba oxalátu s kalciem vede ke vzniku kalcium oxalátových krystalů a k jejich ukládání v ledvinném parenchymu s následným vznikem nefrokalcinózy, recidivující nefrolitiázy a progresivní renální insuficience. S postupným poklesem funkce ledvin klesá i jejich schopnost oxalát vylučovat, ten se pak usazuje v podobě systémové oxalózy v řadě dalších orgánů, jako jsou oči, kosti, kůže, cévní stěna, myokard a centrální nervový systém. Primární hyperoxalurie 2. a 3 typu se vyskytují vzácněji a nejsou předmětem tohoto sdělení.

Věk manifestace PH1 je různý, ale u většiny pacientů se diagnostikuje v dětském věku (medián 5–5,5 roku). Nejčastěji se onemocnění projevuje v dětství renální symptomatologií. Obzvláště závažný průběh spojený s vysokou mortalitou bývá u malých kojenců s tzv. infantilní oxalózou, charakterizovanou konečným selháním funkce ledvin do jednoho roku věku. Standardní léčebné možnosti pro pacienty s relativně zachovanou funkcí ledvin představují hyperhydratace, dietní opatření, podávání inhibitorů krystalizace a léčba vysokodávkovaným pyridoxinem, koenzymem AGT. Asi 10–30 % pacientů s PH1 odpoví na léčbu pyridoxinem signifikantním poklesem močové exkrece oxalátů. U pacientů s pokročilým selháním ledvin se přistupuje k invazivním procedurám, jako jsou dialýza, transplantace jater či kombinovaná transplantace jater a ledvin. Právě transplantace jater a současně provedená hepatektomie vlastních jater je pro pacienty definitivně kurativní, jelikož dojde k opravě enzymatického defektu. Jaterní transplantace je ale spojena s mnoha komplikacemi (nežádoucí účinky imunosupresivní léčby, infekce, malignity, ztráta funkce jaterního štěpu).

V roce 2020 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a posléze i Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) schválen lék lumasiran k léčbě PH1. Jedná se o podkožně aplikované léčivo účinkující na podkladě interference RNA, což je biologický proces určený k regulaci/útlumu genové exprese pomocí malých interferujících RNA (RNAi), krátkých dvoušroubovic RNA, jež interferují s buněčnou translací. Lumasiran specificky zvyšuje degradaci mRNA glykolát oxidázy a snižuje koncentraci glyoxylátu, prekursoru oxalátu. Ve studii ILLUMINATE‑B bylo studováno po dobu šesti měsíců podávání lumasiranu u 18 dětí mladších šesti let s PH1 a glomerulární filtrací (GFR) > 45 ml/min/1,73 m2. Podmínkou zařazení dětí mladších 12 měsíců byla normální GFR a absence známek systémové oxalózy. Léčba lumasiranem prokázala u těchto jedinců rychlou a trvalou redukci exkrece oxalátu do moči – o 72 % po šesti měsících léčby. Největší snížení močové koncentrace oxalátů (84,2 %) bylo pozorováno u dětí v hmotnostní kategorii < 10 kg, 50 % pacientů dosáhlo koncentrací oxalátu/kreatininu v moči ≤ 1,5 hodnoty horní hranice normy. Zároveň byl patrný i signifikantní pokles plazmatických koncentrací oxalátů. Osmnáct pacientů, kteří se zúčastnili studie ILLUMINATE‑B, následně podstoupilo další alespoň šestiměsíční léčbu lumasiranem. Medián doby léčby byl 17,8 (12,7–20,5) měsíce. Významně snížené plazmatické koncentrace oxalátů, které byly patrné po šesti měsících léčby (průměrný pokles o 32 %), po 12 měsících terapie ještě více poklesly (47 %). Močová exkrece oxalátů po 12 měsících terapie zůstala významně snížená. U 57 % dětí došlo po šesti měsících léčby ke zmírnění závažnosti nefrokalcinózy, po roce sledování byl počet dětí s mírnějším nálezem nefrokalcinózy ještě vyšší (78 %). Léčba lumasiranem nebyla spojena se závažnějšími nežádoucími účinky, nejčastěji se vyskytovaly přechodné erytémy či bolest v místě vpichu injekce.

Komentář

Doposud bylo spektrum léčebných opatření PH1 velmi omezené. Konzervativní opatření mají za cíl snížit koncentraci kalcium oxalátu v moči, a tím minimalizovat usazování oxalátů v renálním parenchymu a oddalovat progresi postižení ledvin. U významné části pacientů s PH1 dojde ke zhoršení funkce ledvin s nutností zahájení dialýzy a provedení kombinované transplantace jater a ledvin. Porozumění biochemickým mechanismům podmiňujícím PH1 vyústilo ve vývoj nových RNAi léčiv s cílem snížit akumulaci a následné usazování oxalátů v těle nemocných. Přípravek lumasiran snižuje hodnoty glyoxylátu, substrátu pro tvorbu oxalátu. Provedené studie prokazují jeho výbornou účinnost a minimální výskyt nežádoucích účinků. Právě pokles tvorby oxalátů je hlavním faktorem, jenž zpomaluje progresi této nemoci. Provedené studie prokázaly, že zvýšená plazmatická koncentrace oxalátu je prediktorem poklesu funkce ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (stadium 3b–5) a že elevace koncentrací oxalátů v moči hraje klíčovou roli ve vzniku nefrokalcinózy, nefrolitiázy a renálního selhání. RNAi léčiva schopná snížit expresi konkrétního genu nacházejí svoje využití právě u genetických chorob, jako je PH1. ILLUMINATE‑B je první studií prokazující výborný efekt lumasiranu i u malých dětí. Delší sledování těchto pacientů ukázalo přetrvávající účinnost i bezpečnost této léčby. Podávání lumasiranu vedlo k setrvalému snížení močové koncentrace i plazmatických koncentrací oxalátu po 12 měsících od zahájení léčby. Dlouhodobé podávání RNAi léčiva vedlo k zachování funkce ledvin a ke zvýšení počtu dětí s nižším stupněm nefrokalcinózy v porovnání s nálezy před zahájením terapie. Výsledky 12měsíční observace těchto pacientů jsou příznivé, nicméně další sledování je vhodné. Studie ILLUMINATE‑B navazuje na ILLUMINATE‑A, randomizovanou dvojitě zaslepenou studii, do které byli zahrnuti pacienti ve věku šest a více let s GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2, jimž byl podáván lumasiran po dobu šesti měsíců. Lumasiran prokázal 53,5% pokles močové exkrece oxalátů, u 84 % léčených pacientů dosahovala po šesti měsících podávání lumasiranu 24hodinová močová exkrece oxalátů ≤ 1,5 násobku horního rozmezí normy. Lumasiran významně snížil rovněž plazmatické koncentrace oxalátů. V současnosti již známe i výsledky studie ILLUMINATE‑C, jež posuzuje efekt lumasiranu u pacientů s PH1, kteří jsou rovněž v pokročilém stadiu chronického onemocnění ledvin (GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 u dětí ve věku 12 měsíců a více nebo elevace sérové koncentrace kreatininu u dětí mladších jednoho roku). Skupina A sestávala z nedialyzovaných pacientů, do skupiny B byli zařazeni pacienti dialyzovaní. Léčba lumasiranem vedla k průměrnému 33% snížení plazmatických koncentrací oxalátu ve skupině A a k průměrnému 42% snížení těchto koncentrací ve skupině B. Rovněž bylo pozorováno v této době významné snížení močových koncentrací oxalátů. Na základě současných poznatků lze konstatovat, že RNAi léčiva představují převratnou, velmi efektivní léčbu PH1.

Literatura

  1. Hayes W, Sas DJ, Magen D, et al. Efficacy and safety of lumasiran for infants and young children with primary hyperoxaluria type 1: 12‑month analysis of the phase 3 ILLUMINATE‑B trial. Pediatr Nephrol 2023;38:1075–1086.
  2. Sas DJ, Magen D, Hayes W, et al.; ILLUMINATE‑B Workgroup. Phase 3 trial of lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: A new RNAi therapeutic in infants and young children. Genet Med 2022;24:654–662.
  3. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al.; ILLUMINATE‑A Collaborators. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med 2021;384:1216–1226.
  4. Michael M, Groothoff JW, Shasha‑Lavsky H, et al. Lumasiran for Advanced Primary Hyperoxaluria Type 1: Phase 3 ILLUMINATE‑C Trial. Am J Kidney Dis 2023;81:145.e1–155.e1.