Empagliflozin zpomaluje progresi renální insuficience u širokého spektra pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Recentní studie ukázaly, že je možné u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin potencovat příznivý efekt inhibice systému renin‑angiotenzin na progresi chronického onemocnění ledvin (CKD) inhibitorem sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) kanagliflozinem (studie CREDENCE)¹ nebo inhibitorem mineralokortikoidního receptoru finerenonem (studie FIDELIO‑DKD).² Blokáda systému renin‑angiotenzin byla donedávna jedinou léčbou s prokázaným efektem na progresi chronické renální insuficience u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin. Ve studii DAPA‑CKD3 však dapagliflozin ovlivnil progresi chronického onemocnění ledvin nejen u diabetiků 2. typu, ale i u nediabetiků. Všechny tyto studie již byly v Postgraduální nefrologii komentovány.

Albuminurie je u pacientů s CKD nejen rizikovým faktorem progrese renální insuficience, ale i zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality. Většina nediabetiků s chro­nic­kým renálním onemocněním má ale poměr albumin/kreatinin < 30 mg/mmol (nemá tedy ani „mikroalbuminurii“),⁴ a přesto jejich onemocnění může progredovat do terminálního selhání ledvin. Pro tuto skupinu pacientů jsme zatím neměli ohledně možného příznivého efektu inhibitorů SGLT2 žádná data, protože do studie DAPA‑CKD3 byli zařazeni jen pacienti s poměrem albumin/kreatinin < 20 mg/mmol (což odpovídá přibližně 200 mg/24 hodin). Podobně byla dosud k dispozici velmi omezená data pro renoprotektivní efekt inhibitorů SGLT2 u pacientů s velmi nízkou odhadovanou glomerulární filtrací (< 30 ml/min/1,73 m²).

Studie EMPA‑KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin) si dala za cíl posoudit účinnost a bezpečnost inhibitoru SGLT2 empagliflozinu na progresi renální insuficience a kardiovaskulární morbiditu/mortalitu u širokého spektra pacientů s chronickým onemocněním ledvin (diabetiků i nediabetiků, včetně pacientů s nízkou albuminurií a nízkou glomerulární filtrací).

EMPA‑KIDNEY byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie probíhající ve 241 centrech v osmi zemích v různých částech světa, konkrétně v Severní Americe, Evropě a východní Asii.⁵

Do studie byli zařazeni pacienti s chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR – dle rovnice CKD‑EPI) 20–45 ml/min/1,73 m² bez ohledu na albuminurii nebo pacienti s odhadovanou glomerulární filtrací 45–90 ml/min/1,73 m² a albuminurií alespoň 200 mg/g kreatininu (tj. cca 20 mg/mmol kreatininu). Pacienti zařazení do studie měli užívat přiměřenou dávku inhibitoru systému renin‑angiotenzin, ale do studie mohli být zařazeni také, když investigátor nepokládal léčbu inhibitorem systému renin‑angiotenzin za indikovanou nebo pacienti inhibitor systému renin‑angiotenzin netolerovali. Zařazeni mohli být pacienti s diabetem i bez diabetu, ale ze studie byli vyloučeni pacienti s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin.

Před randomizací podstoupili všichni pacienti prerandomizační „run‑in“ fázi trvající alespoň šest týdnů, ve které všichni užívali jednu tabletu placeba denně. Po této době byli pacienti splňující vstupní kritéria randomizováni k léčbě empagliflozinem (10 mg jednou denně) nebo placebem.

Primárním sledovaným parametrem byl vývoj progrese chronického onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Progrese chronického onemocnění ledvin byla definována jako nutnost zahájit náhradu funkce ledvin dialýzou nebo transplantací nebo trvalý pokles eGFR pod 10 ml/min/1,73 m², trvalý pokles eGFR (vzhledem ke vstupní hodnotě) o 40 % nebo úmrtí z renálních příčin. Hlavními sekundárními sledovanými parametry byly kompozit hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin; hospitalizace z jakékoli příčiny (první nebo opakovaná) a celková mortalita. Dalšími sekundárními sledovanými parametry byly progrese chronického onemocnění ledvin, mortalita z kardiovaskulárních příčin a kompozit vývoje terminálního chronického selhání ledvin a mortality z kardiovaskulárních příčin.

V protokolu bylo specifikováno, že jediná formální „interim“ analýza účinnosti léčby proběhne, až se u 150 pacientů vyvine terminální selhání ledvin. Studie mohla být předčasně zastavena z důvodu jasné účinnosti, pokud byly splněny předem definované dvě podmínky (snížení rizika vývoje primárního sledovaného parametru o 22,2 % na hladině významnosti < 0,0017 a snížení rizika vývoje terminálního selhání ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin také o 22,2 % na hladině významnosti < 0,05) na základě „intention‑to‑treat“ analýzy (zahrnující všechny pacienty, kteří začali užívat studijní medikaci).

Do studie bylo randomizováno 6 609 pacientů průměrného věku 63,8 roku, 33,2 % pacientů byly ženy, 54 % pacientů nemělo diabetes. Průměrná eGFR představovala 37,3 ± 14,5 ml/min/1,73 m², 34,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Střední albuminurie představovala 329 mg/g kreatininu a 48,3 % pacientů mělo albuminurii ≤ 300 mg/g kreatininu (tj. < cca 30 mg/mmol kreatininu).

Dne 7. března 2022 rozhodl nezávislý DSMB (Data and Safety Monitoring Board), že po dosažení primárního sledovaného parametu u 624 pacientů byly obě „účinnostní“ podmínky pro předčasné zastavení studie splněny. Střední doba sledování byla v době ukončení sledování pacientů ve studii (5. 7. 2022) dva roky. Studii ukončilo 99,1 % pacientů, kteří buď absolvovali poslední klinickou vizitu, nebo zemřeli v průběhu studie; 16,9 % pacientů léčených empagliflozinem a 19,4 % pacientů v placebové větvi přerušilo v průběhu studie léčbu, ale jen méně než 1 % z důvodu užívání nestudijního inhibitoru SGLT2.

Primární sledovaný parametr (progrese chronického onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin) se vyskytl u 13,1 % pacientů léčených empagliflozinem a u 16,9 % pacientů v placebové větvi (snížení rizika o 28 %, p < 0,001). Pacienti léčení empagliflozinem měli významně nižší riziko hospitalizace z jakékoli příčiny (24,8 hospitalizace vs. 29,2 hospitalizace na 100 pacientských let, snížení rizika o 14 %, p < 0,003).

Empagliflozin neměl statisticky významný vliv na snížení rizika sledovaného parametru složeného z hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (4 % vs. 4,6 %, snížení rizika 16 %, p = 0,15) ani na celkovou mortalitu (4,5 % vs. 5,1 %, snížení rizika 13 %, p = 0,21).

Empagliflozin snížil statisticky významně (o 29 %) riziko progrese chronického onemocnění ledvin a také sledovaný parametr složený z vývoje terminálního chronického selhání ledvin a mortality z kardiovaskulárních příčin (o 27 %).

Účinek empagliflozinu byl ohledně primárního sledovaného parametru i hlavních sekundárních sledovaných parametrů (včetně progrese chronického onemocnění ledvin) konzistentní v předem definovaných klíčových podskupinách, zejména u diabetiků a nediabetiků a pacientů s různou úrovní eGFR v době randomizace. Efekt empagliflozinu se zdál být o něco větší u pacientů s vyšším poměrem albumin/kreatinin.

Roční rychlost poklesu eGFR v placebové větvi byla v průběhu studie konstantní. U pacientů léčených empagliflozinem došlo k očekávanému akutnímu poklesu eGFR a poté se rychlost poklesu eGFR ve srovnání s placebovou větví statisticky významně zpomalila. „Chronický“ pokles eGFR (s vynecháním časného poklesu) byl u pacientů léčených empagliflozinem o 1,37 ml/min/1,73 m²/rok pomalejší, a to ve všech hlavních predefinovaných podskupinách, včetně pacientů s nízkou albuminurií.

Rozdíly v rychlosti poklesu eGFR mezi empagliflozinovou a placebovou větví byly větší u pacientů s vyšší ztrátou eGFR (tj. u pacientů s vyšší vstupní eGFR a vyšší vstupní albuminurií).

V žádné podskupině pacientů léčených empagliflozinem nebyla ve srovnání s placebem vyšší celková mortalita ani kardiovaskulární mortalita či morbidita. Ketoacidóza se vyskytla jen u šesti pacientů léčených empagliflozinem a u jednoho pacienta na placebu. Amputace dolních končetin se vyskytly u 28 pacientů léčených empagliflozinem a u 19 pacientů na placebu. Mezi oběma větvemi nebyl žádný rozdíl ve výskytu infekcí močových cest, hyperkalemie, akutního poškození ledvin, symptomatické dehydratace, poškození jater nebo fraktur. Celkový počet závažných nežádoucích příhod byl v obou větvích srovnatelný.

Pacienti léčení empagliflozinem měli ve srovnání s pacienty na placebu o 19 % nižší albuminurii a také mírně nižší hmotnost (–0,9 ± 0,1 kg), systolický (–2,6 ± 0,3 mm Hg) a diastolický (–0,5 ± 0,2 mm Hg) krevní tlak a glykovaný hemoglobin (–0,39 mmol/mol).