Význam TMAO a CMPF u pokročilého chronického onemocnění ledvin – je to jen červené maso a ryby?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Dai L, Massy ZA, Stenvinkel P, et al.; EQUAL study investigators. The association between TMAO, CMPF and clinical outcomes in advanced chronic kidney disease; results from the European QUALity (EQUAL) Study. Am J Clin Nutr 2022 Sep 27:nqac278. doi: 10.1093/ajcn/nqac278. Online ahead of print.

Je velmi dobře známo, že kardiovaskulární riziko je u nemocných s chronickým onemocněním ledvin vysoké a není vysvětlitelné jen klasickými rizikovými faktory. Pozornost se proto zaměřuje na uremické toxiny. TMAO – trimethyl­amin N‑oxid – má zřejmě vztah ke kardiovaskulárnímu riziku. Zdrojem jeho prekursorů je především červené maso a ryby. CMPF – 3‑karboxy‑4‑methyl‑5‑propyl‑2‑furanopropionát – souvisí s příjmem ryb. Autoři testovali hypotézu, že „TMAO pocházející z ryb působí méně škody ve srovnání s TMAO pocházejícím z červeného masa“. Současně posuzovali CMPF jako marker konzumace ryb.

Do studie byli zapojeni pacienti ze studie EQUAL (European QUALity) týkající se léčby pokročilého onemocnění ledvin. Jednalo se o prospektivní kohortovou studii probíhající v Německu, Itálii, Polsku, Švédsku, Nizozemsku a Spojeném království v letech 2012–2019. Zahrnuto bylo 737 nemocných ve věku 65 a více let, jejichž odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) poprvé poklesla na 20 a méně ml/min na 1,73 m2 během posledních šesti měsíců. Sledováni byli po dobu 48 měsíců (medián 39 měsíců); 232 nemocných v průběhu sledování zemřelo a 258 nemocných zahájilo léčbu zajišťující náhradu funkce ledvin. Obě látky byly stanoveny ultravýkonnou kapalinovou chromatografií spojenou s tandemovou hmotnostní spektrometrií (UPLC‑MS/MS). Vyšší hodnoty TMAO (hodnoty nad mediánem hodnot v daném souboru) byly spojeny se zvýšeným rizikem celkové mortality. Naopak vyšší hodnoty CMPF (hodnoty nad mediánem hodnot v daném souboru) souvisely s nižším rizikem celkové mortality i s rizikem zahájení léčby zajišťující náhradu funkce ledvin. Nemocní s nízkými hodnotami TMAO a vysokými hodnotami CMPF měli ve srovnání s nemocnými s nízkými hodnotami TMAO i CMPF snížené riziko celkové mortality, ale u nemocných s vysokými hodnotami TMAO i CMPF nebyl po přihlédnutí k dalším faktorům (adjustované modely) prokázán žádný vztah ke sledovaným rizikům. Autoři shrnují, že vysoké hodnoty CMPF jsou ze zdravotního hlediska výhodné, a dokonce mohou převážit negativní prognostický význam TMAO. Zvýšení hodnot CMPF autoři přičítají zvýšené konzumaci ryb, i když složení stravy nebylo ve studii blíže posuzováno.

Komentář

CMPF byl původně uváděn jako uremický toxin, jehož hodnota je u nemocných léčených hemodialýzou (HD) proti zdravým jedincům významně zvýšena a který je prakticky ve 100 % vázán na bílkoviny.1 Jeho koncentrace u starších HD nemocných (> 72 let) jsou ve srovnání s mladšími nemocnými dvojnásobné.2,3 Dřívější studie popisují především jeho negativní vliv na buňky proximálního tubulu vlivem oxidačního stresu4 či zvýšení u diabetiků působící dysfunkci beta buněk,5 nicméně pozdější studie ukazují souvislost s konzumací ryb6 a jeho pozitivní účinky, např. v prevenci jaterní steatózy7 či inzulinové rezistence.8 Pohled na CMPF byl postupně přehodnocen s výsledkem, že jeho zařazení mezi uremické toxiny je zavádějící, a naopak je považován za marker zdravé stravy a konzumace omega 3‑mastných kyselin.9

Hodnota TMAO se zvyšuje při onemocnění ledvin10, a naopak je významným biomarkerem kardiovaskulárního rizika.11 Kromě aterosklerózy, hypertenze a srdečního selhání souvisí TMAO také s inzulinovou rezistencí, diabetem, nádory či s neurodegenerativními onemocněními, především s Alzheimerovou chorobou.12 TMAO vzniká ve dvou krocích: z cholinu, karnitinu a betainu z potravy vlivem působení střevní mikroflóry je tvořen TMA (trimethylamin) a ten je pak přeměňován flavinovými monooxygenázami v játrech na TMAO (trimethylamin N‑oxid). Většina TMAO (> 95 %) je za fyziologických okolností vyloučena ledvinami do moči. Celkové množství TMAO v organismu tedy souvisí s nabídkou jeho prekursorů ve stravě, se složením střevního mikrobiomu, s aktivitou enzymů v játrech a s funkcí ledvin. Zdrojem prekursorů TMAO je jednak červené maso, ale také vejce či ryby. Co se týče mikrobiomu, hlavními bakteriemi produkujícími TMA jsou Firmicutes a Proteobacteria. Pro CKD je typická střevní dysbióza se zvýšením přítomnosti Proteobacteria. Navíc složení stravy kromě přítomnosti prekursorů TMAO ovlivňuje také složení střevního mikrobiomu – západní strava založená na živočišných produktech zvyšuje množství bakterií Firmicutes. Kromě toho je třeba vzít v úvahu možné genetické změny enzymů, jejich ovlivnění vlivem stravy (fenolové látky) a také sníženou funkci ledvin a tím snížené vylučování TMAO u CKD. Řada prací se zabývala možností ovlivnění hodnoty TMAO a v experimentech byly studovány různé látky, ovšem s různými výsledky. Jako prospěšná se ukázala např. prebiotika (vláknina), probiotika (zde je třeba podotknout, že i různé druhy bakterií Lactobacillus mohou mít různý vliv na tvorbu TMAO), resveratrol přítomný v hroznech, červeném víně či ostružinách, allicin z česneku nebo vitamin D v kombinaci s vitaminem B. Naopak paleolitická dieta či dieta s vysokým obsahem tuku a bílkovin vedla ke zvýšení hodnoty TMAO. Dále např. zelený čaj či kakao neměly na TMAO vliv, na rozdíl od čaje oolong, který hodnotu TMAO snižoval.10,12 Na červené maso, které je zdůrazňováno jako zdroj prekursorů TMAO, je ovšem potřeba pohlížet také jako na významný zdroj bílkovin, vitaminů a stopových prvků (železo, zinek). Jeho konzumace je ale také bohužel spojena s příjmem nasycených tuků, cholesterolu a soli.13

V souvislosti s předloženou studií je vhodné zamyslet se nad tím, jak se vývoj názorů v čase mění, i nad tím, jak se objevují nové poznatky. Původně „špatná“ molekula CMPF se stala „dobrou“. Stran TMAO a možností jeho ovlivnění je třeba vyčkat na další studie a na problematiku se dívat v širším kontextu.

Literatura

  1. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, et al.; European Uremic Toxin Work Group (EUTox). Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003; 63:1934–1943.
  2. Rroji M, Eloot S, Dhondt A, et al. Association of advanced age with concentrations of uraemic toxins in CKD. J Nephrol 2016;29:81–91.
  3. Kalousová M. Je koncentrace uremických toxinů ovlivněna věkem, pokud bereme v úvahu funkci ledvin? Postgraduální nefrologie 2016;14:9–11. (Komentář k článku Rroji M, Eloot S, Dhondt A, et al. Association of advanced age with concentrations of uraemic toxins in CKD. J Nephrol 2016;29:81–91.)
  4. Miyamoto Y, Iwao Y, Mera K, et al. A uremic toxin, 3‑carboxy‑4‑methyl‑5‑propyl‑2‑furanpropionate induces cell damage to proximal tubular cells via the generation of a radical intermediate. Biochem Pharmacol 2012;84:1207–1214.
  5. Prentice KJ, Luu L, Allister EM, et al. The furan fatty acid metabolite CMPF is elevated in diabetes and induces β cell dysfunction. Cell Metab 2014;19:653–666.
  6. Lankinen MA, Hanhineva K, Kolehmainen M, et al. CMPF does not associate with impaired glucose metabolism in individuals with features of metabolic syndrome. PLoS One 2015;10:e0124379. doi: 10.1371/journal.pone.0124379. eCollection 2015.
  7. Prentice KJ, Wendell SG, Liu Y, et al. CMPF, a Metabolite Formed Upon Prescription Omega‑3‑Acid Ethyl Ester Supplementation, Prevents and Reverses Steatosis. EBioMedicine 2018;27:200–213.
  8. Mohan H, Brandt SL, Kim JH, et al. 3‑carboxy‑4‑methyl‑5‑propyl‑2‑furanpropanoic acid (CMPF) prevents high fat diet‑induced insulin resistance via maintenance of hepatic lipid homeostasis. Diabetes Obes Metab 2019;21:61–72.
  9. Luce M, Bouchara A, Pastural M, et al. Is 3‑Carboxy‑4‑methyl‑5‑propyl‑2‑furanpropionate (CMPF) a Clinically Relevant Uremic Toxin in Haemodialysis Patients? Toxins (Basel) 2018;10:205.
  10. Zixin Y, Lulu C, Xiangchang Z, et al. TMAO as a potential biomarker and therapeutic target for chronic kidney disease: A review. Front Pharmacol 2022;13:929262.
  11. Guasti L, Galliazzo S, Molaro M, et al. TMAO as a biomarker of cardiovascular events: a systematic review and meta‑analysis. Intern Emerg Med 2021;16:201–207.
  12. Coutinho‑Wolino KS, de F Cardozo LFM, de Oliveira Leal V, et al. Can diet modulate trimethylamine N‑oxide (TMAO) production? What do we know so far? Eur J Nutr 2021;60:3567–3584.
  13. Mafra D, Borges NA, Cardozo LFMF, et al. Red meat intake in chronic kidney disease patients: Two sides of the coin. Nutrition 2018;46:26–32.