Kardiovaskulární a renální účinky efpeglenatidu, agonisty receptoru pro GLP 1, jsou aditivní k účinkům inhibitorů SGLT2

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907.

Pacienti s diabetem 2. typu mají ve srovnání s pacienty bez diabetu třikrát větší incidenci kardiovaskulárních onemocnění a mají také vysoké riziko vývoje a progrese diabetického onemocnění ledvin. Kardiovaskulární a renální riziko roste u pacientů s diabetem 2. typu s trváním diabetu, výší glykovaného hemoglobinu (HbA1c), poměrem albumin/kreatinin v moči, poklesem glomerulární filtrace, anamnézou kardiovaskulárního onemocnění a přítomností dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů.1

Příznivé kardiovaskulární a částečně i renální účinky agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide 1, GLP‑1) (GLP‑1 RA) byly již ukázány v předchozích studiích,2,3 vzhledem k malému zastoupení pacientů léčených inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) nebylo ale dosud jasné, zda jsou kardiovaskulární a renální účinky GLP‑1 RA aditivní k prokázaným účinkům inhibitorů SGLT2.

Efpeglenatid je agonista receptoru pro GLP‑1, který byl vytvořen navázáním modifikované molekuly exendinu‑4 na Fc fragment IgG4.4

Do studie AMPLITUDE‑O bylo zařazeno 4 076 pacientů s diabetem 2. typu starších 18 let s koncentrací HbA1c vyšší než 7 % (dle Diabetes Control and Complications Trial [DCCT], která odpovídá přibližně 53 mmol/mol dle u nás používaných jednotek International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine [IFCC]), a s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (definovanou jako ischemická choroba srdeční, cévní mozková choroba nebo ischemická choroba dolních končetin) nebo s věkem vyšším než 50 let pro muže a 55 let pro ženy a s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 25–59,9 ml/min/1,73 m2 a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem.5

Hlavními vylučovacími kritérii byly gastroparéza, nekontrolovatelný gastroezofageální reflux, protrahovaná nauzea a zvracení, těžká retinopatie, pankreatitida a léčba agonistou receptoru pro GLP‑1 nebo inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4) v předchozích třech měsících.

Pacienti byli v poměru 1 : 1 : 1 randomizováni do tří větví: 1. efpeglenatid 2 mg jednou týdně subkutánně (s.c.) po dobu čtyř týdnů a pak 4 mg jednou týdně do konce studie, 2. efpeglenatid 2 mg čtyři týdny, poté 4 mg další čtyři týdny a pak 6 mg týdně do konce studie, 3. placebo. Pacienti byli stratifikováni podle současné nebo potenciální léčby inhibitorem SGLT2 (léčba inhibitorem SGLT2 v době zařazení do studie, pravděpodobné – nebo nepravděpodobné – zahájení léčby inhibitorem SGLT2 v průběhu studie). Pokud klesla v průběhu léčby hodnota HbA1c pod 7,5 % (58,5 mmol/mol dle IFCC), bylo možno snížit dávku kteréhokoli ze současně používaných antidiabetik (inzulinu, derivátů sulfonylurey či meglitinidu), aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. V dalších 12 týdnech se neměly dávky antidiabetik měnit a poté mohla být naopak jakákoli antidiabetika s výjimkou agonistů receptoru pro GLP‑1 nebo inhibitorů DPP‑4 přidána.

Primárním cílovým parametrem bylo první objevení se závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE – ukazatele složeného z nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulární či blíže neurčené příčiny). Hlavními sekundárními cílovými parametry byly rozšířený složený kardiovaskulární cílový ukazatel (výše popsané MACE, a navíc koronární revaskularizace nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) a složený renální cílový ukazatel (nově vzniklá mikroalbuminurie [definovaná jako poměr albumin/kreatinin vyšší než 300 mg/g, a navíc vzestup poměru albumin/kreatinin o alespoň 30 % proti vstupním hodnotám]; trvalý pokles eGFR o více než 40 % po dobu delší než 30 dní; náhrada funkce ledvin po dobu trvající déle než 90 dní a trvalý pokles eGFR na méně než 15 ml/min/1,73 m2). Medián doby sledování pacientů ve studii byl 1,81 roku.

Průměrný věk pacientů zařazených do studie byl 64,5 ± 8,2 roku, 47,9 % pacientů bylo mladších 65 let a 33 % pacientů byly ženy. Anamnézu kardiovaskulárního onemocnění mělo 89,6 % pacientů, 31,6 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 21,8 % pacientů mělo současně anamnézu kardiovaskulárního onemocnění a glomerulární filtraci nižší než 60 ml/min/1,73 m2 a 15,2 % pacientů bylo vstupně léčeno inhibitory SGLT2.

Mezi skupinami nebyly vstupně rozdíly v další antidiabetické ani kardioprotektivní léčbě. Při poslední návštěvě v rámci studie ale užívalo více pacientů v placebové větvi inhibitor DPP‑4 (1,9 % vs. 0,9 %, p = 0,005) a inhibitor SGLT2 (21,2 % vs. 17,6 %, p = 0,004).

V průběhu studie byl zaznamenán primární složený kardiovaskulární cílový ukazatel u 7 % pacientů léčených efpeglenatidem a 9,2 % pacientů léčených placebem (relativní riziko pacientů užívajících efpeglenatid bylo 0,73, p < 0,001). Léčba 46 pacientů efpeglenatidem tak během 1,8 roku zabránila vývoji jedné závažné kardiovaskulární příhody. Efekt byl úměrný dávce efpeglenatidu (relativní riziko bylo ve srovnání s placebem 0,82 pro pacienty léčené 4 mg efpeglenatidu a 0,65 pro pacienty léčené 6 mg efpeglenatidu). Pacienti léčení efpeglenatidem měli také snížené riziko rozšířeného kardiovaskulárního cílového ukazatele (relativní riziko 0,79, p = 0,02) a renálního složeného cílového ukazatele (relativní rizko 0,68, p < 0,001). Vliv efpeglenatidu byl konzistentní ve všech predefinovaných podskupinách pacientů bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, trvání diabetu, HbA1c, index tělesné hmotnosti (BMI), eGFR, anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, léčbu inhibitory SGLT2 či léčbu metforminem.

Efpeglenatid snížil hodnotu HbA1c o 1,24 % (DCCT), BMI o 0,9, tělesnou hmotnost o 2,6 kg a systolický a diastolický krevní tlak o 1,5/0,6 mm Hg. Tepová frekvence se zvýšila o 3,9, hodnota cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-cholesterolu) klesla o 0,07 mmol/l, poměr albumin/kreatinin byl nižší o 21 % a průměrná eGFR vyšší o 0,9 ml/min/1,73 m2.

U pacientů léčených efpeglenatidem se častěji než u pacientů v placebové větvi vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (p = 0,009), které zahrnovaly zácpu, průjem, nauzeu, zvracení a nadýmání. Jiné prespecifikované nežádoucí účinky se vyskytovaly v aktivní a placebové větvi stejně často.

Komentář

Efpeglenatid podávaný v dávce 4 mg nebo 6 mg jednou týdně tedy v této studii snížil u pacientů s diabetem 2. typu a anamnézou kardiovaskulárního onemocnění nebo chronického onemocnění ledvin ve srovnání s placebem o 27 % riziko MACE a o 32 % výskyt složeného renálního cílového ukazatele. Pozitivní účinek efpeglenatidu nebyl závislý na současné léčbě inhibitory SGLT2 nebo metforminem a na vstupní odhadované glomerulární filtraci.

V předchozích studiích s agonisty receptoru GLP‑1 byl renoprotektivní účinek těchto léků spojen především s jejich efektem antialbuminurickým. Jediný agonista receptoru GLP‑1, který má prokázaný vliv na vývoj odhadované glomerulární filtrace, je dulaglutid (studie AWARD6 a studie REWIND3).

Na základě dat publikovaných v komentovaném článku není možná detailní analýza renálního cílového ukazatele, ale recentně publikovaná sekundární analýza kardiovaskulárních a renálních cílových ukazatelů ve studii AMPLITUDE‑O u pacientů léčených efpeglenatidem samotným a v kombinaci s inhibitorem SGLT27 ukazuje, že samotný efpeglenatid měl významný vliv na albumin­urii, ale vývoj glomerulární filtrace významně neovlivnil. Důvody pro rozdílný efekt efpeglenatidu a dulaglutidu není na základě dostupných dat snadné vysvětlit, jedním z možných důvodů může být vyšší renální riziko pacientů ve studii AWARD‑7, průměrná vstupní odhadovaná glomerulární filtrace pacientů ve studii AMPLITUDE‑O a ve studii REWIND ale byla velmi podobná.

Pacienti léčení efpeglenatidem měli častěji gastrointestinální nežádoucí účinky (podobně jako v předchozích studiích s agonisty receptoru pro GLP‑1), v jiných nežádoucích účincích se ale ve srovnání s placebem nelišili.

V této studii byly tedy u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizkem a vysokou prevalencí chronického onemocnění ledvin potvrzeny příznivé účinky agonistů receptoru pro GLP‑1 pozorované v předchozích primárně kardiovaskulárních studiích u pacientů s nižším renálním rizikem.2

Efpeglenatid je dlouhodobý agonista receptoru pro GLP‑1 stukturálně odvozený od exendinu‑4 odlišný od agonistů receptoru pro GLP‑1 strukturálně podobných lidskému GLP‑1 (jako jsou např. luraglutid, semaglutid nebo dulaglutid). Studie tedy potvrdila, že pozitivní kardiovaskulární účinky nejsou omezeny jen na tuto užší skupinu agonistů receptoru pro GLP‑1.

Více než 15 % pacientů bylo v této studii současně léčeno inhibitory SGLT2, takže bylo možno studovat efekt efpeglenatidu jak u pacientů léčených, tak i neléčených inhibitory SGLT2. Srovnatelný efekt efpeglenatidu v obou skupinách ukazuje, že účinek efpeglenatidu byl k účinku inhibitoru SGLT2 aditivní.

Příznivé kardiovaskulární účinky efpeglenatidu mohly souviset nejen s pozitivním působením efpeglenatidu na glykovaný hemoglobin, krevní tlak, index tělesné hmotnosti, LDL-cholesterol, ale také s poklesem poměru albumin/kreatinin a stabilizací odhadované glomerulární filtrace.3,8

Příznivý vliv efpeglenatidu na složený renální cílový parametr ukazuje, že agonisté receptoru pro GLP‑1 mají pozitivní efekt i na mikrovaskulární komplikace diabetu. Mezi další možné účinky agonistů receptoru pro GLP‑1 patří i účinky protizánětlivé, vazodilatační, antiaterosklerotické a inhibice fibrózy.9

Nedostatkem komentované studie byla relativně krátká doba sledování pacientů a s tím částečně související relativně nízký počet kardiovaskulárních příhod (primárního složeného cílového ukazatele) a selekce pacientů s vysokým kardiovaskulárním a renálním rizikem. Není tedy jisté, zda by bylo možno prokázat kardiovaskulární a renální benefit efpeglenatidu i u diabetiků 2. typu s nižším kardiovaskulárním a renálním rizikem. Na druhé straně je třeba zdůraznit, že pacienti zařazení do studie byli současně léčeni všemi doporučenými kardiovaskulárními a renálními intervencemi, a prokázané pozitivní účinky efpeglenatidu lze tedy jistě zobecnit na diabetiky 2. typu s vysokým kardiovaskulárním a renálním rizikem.

Zatímco kardiovaskulární benefit agonistů receptoru pro GLP‑1 je velmi konzistentní a byl opakovaně prokázán, renální benefit jednotlivých agonistů receptoru pro GLP‑1 nemusí být stejný. Agonisté receptoru pro GLP‑1 snižovali ve všech studiích podobně jako inhibitor DPP‑4 linagliptin10 albuminurii, jednoznačný vliv na vývoj glomerulární filtrace byl zatím prokázán jen pro dulaglutid.

Lze očekávat, že v nepříliš vzdálené budoucnosti budou alespoň někteří pacienti s diabetem 2. typu a vysokým renálním rizikem léčeni kombinací inhibitorů SGLT2 a agonistů receptoru pro GLP‑1. Průkaz eventuálního přídatného renálního benefitu agonistů receptoru pro GLP‑1 u pacientů léčených inhibitory SGLT2 má tedy zásadní význam.

Literatura

  1. Cherney DZI, Repetto E, Wheeler DC, et al. Impact of cardio‑renal‑metabolic comorbidities on cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes mellitus. Am J Nephrol 2020;51:74–82.
  2. Kristensen SL, Rorth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP‑1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.
  3. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo‑controlled trial. Lancet 2019;394:131–138.
  4. Sharma D, Verma S, Vaidya S, et al. Recent updates on GLP‑1 agonists: current advancements and challenges. Biomed Pharmacother 2018;108:952–962.
  5. Gerstein HC, Branch K, Heenan L, et al. Design and baseline characteristics of the AMPLITUDE‑O cardiovascular outcomes trial of efpeglenatide, a weekly glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist. Diabetes Obes Metab 2021;23:318–323.
  6. Tuttle KR, Lakshamanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate‑to‑severe chronic kidney disease (AWARD‑7): a multicentre, open‑label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.
  7. Lam CSP, Ramasundarahettige C, Branch KRH, et al. Efpeglenatide and clinical outcomes with and without concomitant sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibition use in type 2 diabetes: exploratory analysis of the AMPLITUDE‑O trial. Circulation 2021 Nov 14. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.121.057934.
  8. Mann JFE, Orsted DD, Brown‑Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839–848.
  9. Alicic RZ, Cox EJ, Neumiller JJ, et al. Incretin drugs in diabetic kidney disease: biological mechanisms and clinical evidence. Nat Rev Nephrol 2021;17:227–244.
  10. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: The CARMELINA randomized clinical trial. JAMA 2019;321:69–79.