První výsledky randomizované studie s metforminem u polycystické choroby ledvin autozomálně dominantního typu

Autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) je charakterizována tím, že se v obou ledvinách tvoří cysty, které se během života pacientů zvětšují a utlačují zbylý parenchym ledvin. Více než 50 % pacientů dospěje do renálního selhání v šesté dekádě života. Metformin je levný lék, který se používá roky k léčbě diabetes mellitus. Jednalo se o studii fáze II ve Spojených státech amerických.

Randomizované dvouleté studie (v letech 2018–2020) se zúčastnilo 97 pacientů z USA (Boston, Baltimore) ve věku 18–60 let s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m². Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání metforminu nebo placeba – metforminem bylo léčeno 49 pacientů a 39 pacientů dostávalo placebo. Převažovaly ženy. Dávka metforminu byla postupně titrována od 500 mg denně do 1 000 mg dvakrát denně dle tolerance. Pokud během studie došlo k poklesu eGFR, byla dávka metforminu snížena, pro eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² na maximální dávku 500 mg metforminu dvakrát denně. Pacienti nesměli být léčeni tolvaptanem, další zakázanou medikací byly léky inter­agu­jí­cí s metforminem jako nifedipin, furosemid, digoxin, trimetoprim, vankomycin, ranitidin. Krevní tlak byl u obou skupin dobře kompenzován. Vstupní objem polycystických ledvin byl v obou skupinách obdobný (s metforminem 625,5 ml/m, u placeba 750,9 ml/min). Průměrná eGFR dle Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration (CKD‑EPI) byla 86,1 ml/min/1,73 m² v metforminové větvi a 85,9 ml/min/1,73 m² ve větvi s placebem.

Prvních 24 týdnů byli pacienti kontrolováni jednou měsíčně, poté jednou za tři měsíce. Magnetická rezonance (MR) ledvin a jater byla provedena na začátku studie, za 6, 12, 18 a 24 měsíců po zahájení terapie. Primárním cílem bylo zjištění bezpečnosti metforminu (výskyt hypoglykemie a laktátové acidózy) a jeho tolerance především ze strany gastrointestinálního traktu. Někteří pacienti metformin netolerují pro průjem. Dále byly monitorovány hodnoty vitaminu B₁₂, který je při podávání metforminu hůře resorbován. Sekundárním cílem bylo zjištění progrese ADPKD, které bylo hodnoceno poklesem eGFR a změnami objemu polycystických ledvin a jater dle MR. Pacienti dále vyplňovali dotazník kvality života a bolesti.

Metformin byl dobře tolerován. Výskyt bolesti břicha, nauzey a průjmu byl nevýznamně vyšší během titrace dávky metforminu. Po dosažení maximálně tolerovatelné dávky nebyly žádné rozdíly mezi pacienty užívajícími metformin a placebo. Jednadvacet pacientů bylo léčeno redukovanou dávkou metforminu pro intoleranci – 10 % pacientů bylo podáváno 500 mg, 5 % pacientů dostávalo 1 000 mg a 33 % pacientů užívalo dávku 1 500 mg metforminu. Jeden pacient ve větvi s metforminem spáchal sebevraždu. Jinak žádné významné nežádoucí události nebyly zjištěny ani v jedné větvi. Klinicky významná hypoglykemie ani laktátová acidóza nebyly zachyceny laboratorně u žádného pacienta. Roční pokles eGFR představoval ve větvi s metforminem –1,71 ml/min/1,73 m² a –3,07 ml/min/1,73 m² v placebové větvi. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,2). Průměrné roční procentuální změny v objemu polycystických ledvin byly +3,87 % při léčbě metforminem a +2,16 % při podávání placeba (p = 0,38). Frekvence bolestí zad a břicha se v obou skupinách nelišila. V metforminové větvi došlo k významnému poklesu hmotnosti oproti placebu. Pokles hodnoty vitaminu B₁₂ byl vyšší u metforminové skupiny, k nutné suplementaci došlo ale u dvou pacientů jak ve skupině metforminu, tak ve skupině placeba.

Závěrem studie bylo, že metformin je u pacientů trpících ADPKD bez diabetes mellitus bezpečným, dobře tolerovaným lékem. Ke zpomalení poklesu eGFR došlo, ale nebyl statisticky významný. K potvrzení účinnosti metforminu u ADPKD jsou nutné rozsáhlejší a delší studie.