Sérová koncentrace bikarbonátu ovlivňuje prognózu autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin

Blijdorp CJ, Severs D, Mustard‑Bhaggoe UM, et al. Serum bicarbonate is associated with kidney outcomes in autosomal dominant polycystic kidney diseaseNephrol Dial Transplant 2020;130:1–8.

V několika studiích bylo zjištěno, že nižší koncentrace bikarbonátu urychluje pokles glomerulární filtrace. Pacienti s autozomálně dominantní polycystickou nemocí ledvin (ADPKD) však tvořili jen malé procento ve sledovaných skupinách nemocných s chronickou renální insuficiencí.

Této prospektivní studie se zúčastnilo 296 pacientů s ADPKD ve věku 18–60 let z Nizozemska, jejich odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) byla 30–60 ml/min/1,73 m2 (průměr 50 ± 11 ml/min/1,73 m2). Soubor pocházel z intervenční studie s lanreotidem. Pacienti byli sledováni každých 12 týdnů po dobu 2,5 roku. Na začátku a po 2,5 letech byla provedena magnetická rezonance (MR) ledvin. Při každé návštěvě byla stanovena hodnota bikarbonátu v séru a amoniaku ve sběru moči za 24 hodin. Byl počítán příjem bílkovin. Primárním cílem bylo zjištění renálních funkcí (jako významný byl hodnocen pokles eGFR o 30 % nebo renální selhání) a objemové změny polycystických ledvin a jater hodnocené MR. Sekundárním cílem bylo zjištění změn v ročním poklesu eGFR dle hodnoty bikarbonátu.

Pacienti byli podle hodnot bikarbonátu v séru rozděleni na tři skupiny. Byla provedena statistická analýza hodnotící pokles eGFR, objem polycystických ledvin a sérovou koncentraci bikarbonátu. Hodnocení bylo provedeno v korelaci s věkem, pohlavím, indexem tělesné hmotnosti (BMI), mutacemi v genech polycystického onemocnění ledvin (PKD), terapií a dalšími laboratorními nálezy. Průměrná hodnota bikarbonátu byla 26,1 ± 2,8 mmol/l. Sérová koncentrace bikarbonátu byla v pozitivní asociaci s diuretiky a eGFR v negativní asociaci s BMI, mužským pohlavím a sérovou koncentrací draslíku. Diuretika užívalo jen 35 % pacientů. V první skupině měli pacienti v průměru hodnotu bikarbonátu 23,1 ± 1,6 mmol/l, ve druhé 26,2 ± 0,8 mmol/l a ve třetí skupině 29,0 ± 1,3 mmol/l.

Pacienti v první skupině s nejnižšími hodnotami bikarbonátu měli významně vyšší riziko poklesu renálních funkcí ve srovnání s pacienty ve třetí skupině s nejvyšší sérovou hodnotou bikarbonátu (poměr rizik [hazard ratio, HR] 2,95, 95% interval spolehlivosti [CI] 1,21–7,19). Pokles koncentrace bikarbonátu v séru o 1 mmol/l zvýšil riziko zhoršení renálních funkcí o 21 % a byl spojen s dalším poklesem eGFR (–0,12 ml/min/1,73 m2/rok). Vylučování amoniaku do moči nebylo v jednotlivých skupinách významně rozdílné. Hodnota bikarbonátu neovlivnila změny objemu polycystických ledvin hodnocené MR.

Závěrem této studie bylo, že nižší sérová koncentrace bikarbonátu, která je ale ještě v normálních laboratorních mezích, predikuje horší renální prognózu u pacientů s ADPKD nezávisle na dalších prognostických faktorech. Sérová koncentrace bikarbonátu by měla tedy být zahrnuta mezi prognostické faktory ADPKD a měla by být pravidelně vyšetřována u pacientů s ADPKD již ve stadiu normálních renálních funkcí.

Komentář

Metabolická acidóza je definována koncentrací bikarbonátu v séru < 22 mmol. Je přítomna u 2 % pacientů v CKD 2 a až u 39 % pacientů s eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. V několika studiích bylo zjištěno, že nižší koncentrace bikarbonátu urychluje pokles eGFR. Potenciálními mechanismy jsou zvýšená syntéza angiotenzinu II, aldosteronu a endotelinu 1, které usnadňují vylučování kyselin, ale podporují vznik zánětu a tubulointersticiální fibrózy.1 Pacienti s ADPKD mají až šestkrát vyšší exkreci reninu a angiotenzinogenu močí než ostatní pacienti s chronickou renální insuficiencí. Renin a angiotenzinogen podporují i růst cyst.

U myší s polycystickými ledvinami vedlo zatížení chloridem amonným nejen k acidóze, ale i k cystické dilataci tubulů, intersticiálnímu zánětu, zvětšení cystických ledvin a k rychlému poklesu glomerulární filtrace. U myší, které dostávaly kalium citrát, došlo ke zmenšení cyst a intersticiální fibrózy. Torres a spol. zjistili, že pacienti s ADPKD vylučují i při normální funkci méně amoniaku močí a že je to dáno pravděpodobně strukturálními změnami v polycystické ledvině. Přestože u ostatních pacientů s CKD představuje zátěž bílkovinami a vylučování amoniaku rizikový faktor progrese renální insuficience, u pacientů po ADPKD zatížení aminokyselinami a vylučování amoniaku neovlivňovalo pokles eGFR. Pokles eGFR byl závislý jen na sérové koncentraci bikarbonátů. Zvýšené vylučování amoniaku je spojeno s aktivací komplementového systému a následně s renální fibrózou. Na druhou stranu některé složky komplementu byly zjištěny ve vyšším množství v močových vezikulách u pacientů s ADPKD v porovnání s ostatním pacienty s chronickou renální insuficiencí.

Metabolická acidóza byla přítomna pouze u 7,4 % pacientů s ADPKD tohoto souboru. Vyšší sérová koncentrace bikarbonátu je u pacientů s ADPKD vysvětlována poruchou koncentrační schopnosti ledvin, což vede k mírné intravaskulární dehydrataci. Následkem je zvýšená sekrece angiotenzinu II a zvýšená resorpce bikarbonátu. Nejpomalejší pokles eGFR byl zjištěn ve třetí skupině s průměrnou hodnotou bikarbonátu 29,0 ± 1,3 mmol/l. Je otázkou, jestli takto mírně zvýšená hodnota bikarbonátu nemůže vést k jiným komplikacím. Ve studii s pacienty s CKD různé etiologie byla vyšší sérová koncentrace bikarbonátu spojena s vyšším výskytem srdečního selhání.4 U modelu polycystických myší byla zjištěna zvýšená aktivita kanálu Na‑H v kortikální části sběrného kanálku. Cílová hodnota bikarbonátu v séru bude tedy pravděpodobně u pacientů s ADPKD vyšší. Vyšší hodnota bikarbonátu v séru může být i odrazem vyššího příjmu citrátu, což by bylo spojeno s nižším rizikem vzniku nefrolitiázy. Nefrolitiáza se vyskytuje až u čtvrtiny pacientů s ADPKD. Hypocitráturie je velmi častá u ADPKD a vede k ukládání krystalů v polycystické ledvině a může urychlit progresi renální insuficience.

V této studii s 296 pacienty s ADPKD v CKD 2–3 bylo poprvé zjištěno, že i normální, ale nižší hodnota bikarbonátu v séru je spojena s vyšším rizikem poklesu eGFR o 30 % i s rychlejším ročním poklesem eGFR nezávisle na dalších prognostických faktorech ADPKD. Vliv koncentrace bikarbonátu v séru na objem polycystických ledvin zjištěn nebyl. Jistě bude nutné delší sledování vlivu sérové koncentrace bikarbonátu na pokles renální funkce u pacientů s ADPKD.

Literatura

  1. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mechanism of metabolic acidosis induced kidney injury in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2020;31:469–482.
  2. Torres VE, Mujwid DK, Wilson DM, et al. Renal cystic disease and ammoniagenesis in Han: SPRD rats. J Am Soc Nephrol 1994;5:1193–1200.
  3. Torres VE, Keith DS, Offord KP, et al. Renal ammonia in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1994;45:1745–1753.
  4. Dobre M, Yang W, Chen J, et al. Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort study. Am J Kidney Dis 2013;62:670–678.