Kalciumfosfátový metabolismus u chronického onemocnění ledvin

Souhrn

Porucha kalciumfosfátového metabolismu doprovází onemocnění ledvin již od středně snížené renální funkce. Adaptivní mechanismy sloužící k udržení normofosfatemie a normokalcemie mohou být v pozdějších stadiích dysfunkční a samy o sobě zhoršovat zdravotní stav pacientů. K rozhodnutí o zahájení léčby a volbě vhodné strategie je nutná monitorace řady biochemických parametrů a jejich hodnocení ve vzájemném kontextu a časové dynamice.

Klíčová slova: CKD‑MBD – fosfatemie – chronické onemocnění ledvin – kalcemie

Abnormální koncentrace kalcia a fosfátů v séru se objevují obvykle až u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (CKD), ve stadiu G4–G5. Jedná se ovšem o pozdní příznak, k poruše kalciumfosfátového metabolismu dochází mnohem dříve, již ve stadiích G2–G3.

Ještě před vzestupem fosfatemie a poklesem kalcemie můžeme u pacientů s CKD pozorovat zvýšení koncentrace fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF‑23), parathormonu, frakční exkrece fosfátů a snížení koncentrace kalcitriolu a frakční exkrece kalcia. Zpočátku se jedná o adaptivní mechanismy, které slouží k udržení normokalcemie a normofosfatemie při klesající renální funkci. Udržení normokalcemie je regulováno parathormonem přes změny v kostní resorpci, renální tubulární reabsorpci a nepřímo přes ovlivnění tvorby kalcitriolu i vstřebáváním kalcia z gastrointestinálního traktu. Na udržení vyrovnané bilance fosfátů u CKD se pravděpodobně největší měrou podílí FGF‑23, produkovaný osteocyty, který zvyšuje fosfaturii downregulací exprese kotransportéru Na‑Pi v proximálním tubulu a snižuje tvorbu kalcitriolu inhibicí renální 25‑hydroxyvitamin D 1‑α hydroxylázy. Parathormon v bilanci fosfátů působí negativně sníženou reabsorpcí v proximálním tubulu ledvin a pozitivně zvýšeným uvolňováním z kosti a prostřednictvím kalcitriolu i zvýšenou resorpcí ze střeva.¹ Situace, při které se tyto změny stávají již maladaptivními, je v podstatě okamžikem, kdy vzniká systémové onemocnění CKD‑MBD (minerálová a kostní porucha při CKD). Vedle přímé toxicity fosfátů a vztahu pozitivní kalciové bilance k vaskulárním kalcifikacím je i nekorigovaná sekundární hyperparatyreóza nebo progresivní nárůst koncentrace FGF‑23 nezávislým rizikovým faktorem morbidity a mortality z kardiovaskulárních příčin.^2,3

Abychom onemocnění CKD‑MBD odhalili již v jeho časných stadiích, jsou nutná pravidelná screeningová vyšetření. Dle doporučení Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) mají být od stadia CKD G3 pravidelně sledovány hodnoty kalcemie, fosfatemie a parathormonu, od stadia G4 i koncentrace alkalické fosfatázy. Zároveň je doporučeno screeningové vyšetření deficitu vitaminu D vyšetřením koncentrace kalcidiolu. Frekvence těchto kontrol závisí na stadiu CKD a na úrovni poruchy. Výsledky mají být hodnoceny vždy společně a kromě absolutních hodnot je doporučeno sledovat i trendy změn. Hodnocení na základě matematického konstruktu kalciumfosfátového součinu (kalcemie × fosfatemie) je víceméně opuštěno.⁴ Rutinní vyšetřování koncentrace FGF-23 zatím nebylo v doporučeních KDIGO z roku 2017 zahrnuto, řada autorů se však domnívá, že jeho sledování jako biomarkeru kardiovaskulárního rizika u CKD by bylo účelné.^2,5

Fosfatemie

Fosfáty v séru představují méně než 1 % celkového množství fosfátů v organismu, více než 80 % je obsaženo v kostní tkáni. Normofosfatemie je udržována vyrovnanou bilancí mezi dietním příjmem fosfátů a renální eliminací a zároveň vyrovnanou bilancí při kostním metabolismu. Příčinou hyperfosfatemie tedy může být jak nerovnováha mezi příjmem fosfátů v dietě a jejich exkrecí při nedostatečné renální eliminaci (respektive eliminaci dialýzou), tak nerovnováha v kostním metabolismu.

Hyperfosfatemie u CKD je asociována s horší morbiditou a mortalitou z kardiovaskulárních příčin, má vztah k vyššímu výskytu vaskulárních kalcifikací. Hyperfosfatemie vede ke zhoršení sekundární hyperparatyreózy a ke vzestupu koncentrace FGF‑23. Toxicitu fosfátů zvyšují další faktory spojené s CKD, jako jsou acidóza, deficit proteinu klotho či inflamace.^3,6

Fosfatemie u pacientů s CKD, kteří doposud nejsou dialyzováni, by měla dosahovat fyziologického rozmezí. U dialyzovaných pacientů je vhodné vyvinout terapeutické úsilí k dosažení hodnot fosfatemie, jež se blíží normě.⁴ V observační studii COSMOS dosahovali nejlepšího přežití hemodialyzovaní pacienti s fosfatemií blížící se 1,42 mmol/l, patrný byl přínos snížení koncentrace fosfátů v průměru o 0,32 mmol/l u pacientů s hyperfosfatemií nad 1,68 mmol/l.⁷ V současné době probíhá prospektivní randomizovaná studie HiLo, jejímž cílem je zjistit, zda terapeutické intervence, které povedou ke snížení koncentrace fosfátů pod 1,78 mmol/l, povedou ke snížení mortality oproti kohortě pacientů, u kterých bude fosfatemie > 2,1 mmol/l.⁸

U pacientů v predialýze je vhodná dieta s omezením fosfátů, léčba vazači fosfátů spíše není doporučována. Měla by být vyhrazena jen pro případy progresivního růstu hyperfosfatemie.⁴

V léčbě hyperfosfatemie u dialyzovaných pacientů se zaměřujeme na tři základní strategie: omezení příjmu fosfátů ve stravě, zvýšení eliminace fosfátů úpravou preskripce dialýzy a specifickou farmakoterapií (3D: diet – dialysis – drugs).⁹

Dieta

Denní příjem fosforu by měl být u pacientů s pokročilým CKD snížen na 800–1 000 mg/den. Biologická dostupnost fosforu je nižší u proteinů rostlinného než živočišného původu. K prevenci proteinové malnutrice je tedy vhodné opřít dietu o rostlinné bílkoviny. V maximální možné míře je proto nutné vyhýbat se potravinám s fosfátovými aditivy (E 338 – kyselina fosforečná, E 339 – fosforečnany sodné, E 340 – fosforečnany draselné, E 341 – fosforečnany vápenaté, E 342 – fosforečnany amonné, E 342 – fosforečnany hořečnaté, E 450 – difosforečnany, E 451 – trifosforečnany, E 452 – polyfosforečnany), kde je biologická dostupnost 80–100 %.^6,9

Dialýza

Clearance fosfátů v průběhu hemodialýzy je ovlivněna průtokem krve a dialyzačního roztoku, plochou membrány a objemem ultrafiltrace, vyšší eliminace je dosahováno hemodiafiltrací. Obsah fosforu v plazmě je však jen zlomkem celkového množství. Během 60 minut po ukončení hemodialýzy dochází až k 40% vzestupu koncentrace fosfátů proti hodnotám při ukončení procedury. Tento vzestup je dán rychlými přesuny mezi kompartmenty. Efektivního zvýšení eliminace fosfátů lze tedy dosáhnout především delším časem dialýzy – denními dialýzami nebo prodlouženými dialýzami.^9,10

Při peritoneální dialýze je eliminace fosfátů dána především difuzí, ne konvekcí; lépe koreluje s peritoneální clearance kreatininu než urey. Dialyzační strategie by se měla odvíjet od transportní charakteristiky pro kreatinin. U pomalých transportérů jsou výhodnější režimy s delšími prodlevami.^9,11

Farmakoterapie

K resorpci fosfátů ve střevě dochází jak aktivně intracelulárně pomocí specifických transportérů, tak pasivně paracelulárně. Snížením příjmu fosfátů ve stravě a užíváním vazačů fosfátů lze snížit pasivní transport, s poklesem koncentračního gradientu však dochází k maladaptivnímu vzestupu koncentrace transportérů NaPi2b, a tím k posílení aktivního transportu. Exprese transportérů NaPi2b je rovněž stimulována kalcitriolem. Optimální by tedy byly strategie, které by cílily jak na pasivní, tak na aktivní transport.

Vazače fosfátů

Vazače fosfátů jsou užívány společně s potravou a působí buď na principu tvorby nevstřebatelných sloučenin fosfátů s kationty kalcia, lanthanu, magnezia či železa, nebo tvorby komplexů s pryskyřicí (sevelamer). Tyto neabsorbovatelné sloučeniny jsou pak vyloučeny se stolicí a snižují tak pasivní transport fosfátů. Kalciové vazače (kalcium karbonát nebo kombinovaný přípravek kalcium acetát + magnezium karbonát) jsou nejméně ekonomicky nákladné, ale zvyšují kalciovou bilanci, a tím i riziko vzniku extraoseálních kalcifikací, vhodnější je tedy podávání nekalciových vazačů. V současné době je dostupný lanthanum karbonát, železitý vazač (komplex po­ly­nuk­leár­ní­ho oxid‑hydroxidu železitého se sacharózou a škroby – „sucroferric oxyhydroxid“) a sevelamer karbonát. Kalcium karbonát lze podávat i v predialýze, ale dostupná data o použití kalciových vazačů fosfátů u pacientů s CKD ve stadiu G3a–G4 neukazují na výhody v udržení fosfátové bilance, naopak je při jejich užívání patrná progrese vaskulárních kalcifikací. V doporučeních KDIGO z roku 2017 není léčba kalciovými vazači fosfátů v predialýze doporučována.^4,6,9

Nové možnosti léčby

V současné době je ve vývoji řada přípravků, které cílí na ovlivnění aktivního transportu fosfátů v tenkém střevě.

Tenapanor – inhibitor Na⁺/H⁺ výměníku (NHE3) – snižuje paracelulární transport fosfátů ve střevě modulací „tight junctions“, zároveň mírně snižuje expresi NaPi2b. Při podávání tenapanoru hemodialyzovaným pacientům došlo jak k poklesu koncentrace fosfátů v séru, tak k poklesu koncentrace FGF‑23.¹²

Inhibitory NaPi2b – výsledky dosavadních výzkumů zatím spolehlivě neprokázaly efekt na snížení hyperfos­fatemie.⁶

Pantransportérový inhibitor EOS789 (inhibitor fosfátových transportérů NaPi2b, PiT‑1 a PiT‑2) snižuje intestinální absorpci fosfátů. Lék je ve fázi klinického výzkumu.¹³

Nikotinamid – modulátor intestinální exprese transportéru NaPi2b. Ve studii COMBINE u pacientů v predialýze nebyl prokázán významný efekt na snížení fosfatemie, u pacientů léčených hemodialýzou (např. studie NICOREN) vedlo podávání nikotinamidu k signifikantnímu snížení fosfatemie. Limitem léčby nikotinamidem byly časté nežádoucí účinky. Prospěšná by mohla být kombinace nikotinamidu v nízkých dávkách společně s vazači fosfátů. Méně nežádoucích účinků má přípravek NoPhos (nikotinamid s modifikovaným uvolňováním), u kterého je nyní očekávána publikace výsledků studie fáze III.^14,15

Léčba sekundární hyperparatyreózy

Příčinou hyperfosfatemie může být vedle nerovnováhy mezi příjmem a vylučováním fosfátů i zvýšené uvolňování z kosti, ke kterému dochází nejčastěji vlivem nekompenzované sekundární hyperparatyreózy. V přítomnosti hyperfosfatemie u dialyzovaných pacientů jsou lékem volby kalcimimetika, která vedou ke snížení koncentrace fosfátů a FGF-23. V predialýze je k léčbě hyperparatyreózy využíván kalcitriol a parikalcitol, kde ve vztahu k metabolismu fosfátů má příznivější profil parikalcitol, který stimuluje intestinální absorpci méně než kalcitriol.^16,17

Kalcemie

Kalciová bilance je dána úrovní intestinální resorpce, renální eliminace a kostní remodelace (99 % tělesného kalcia je vázáno v kostní tkáni). Za hormonální regulaci kalciové homeostázy je zodpovědný parathormon a kalcitriol. Hypokalcemie vede přes stimulaci receptorů senzitivních na kalcium (CaSR) ke zvýšení tvorby parathormonu a k vyšší proliferaci buněk příštítných tělísek, parathormon pak stimuluje tvorbu kalcitriolu. Hypo‑ nebo hyperkalcemie je známkou závažné poruchy kalciové homeostázy, ale není obrazem kalciové bilance. I pacient s hypokalcemií může být ve výrazně pozitivní bilanci (např. syndrom hladové kosti).¹⁸

Denní příjem kalcia stravou by měl být 1 000–1 500 mg a ani u pacientů s CKD by neměl být omezován. Hyperkalcemie z nadměrné intestinální absorpce nastává zejména v případech vysokých hodnot kalcitriolu. Pokles tvorby kalcitriolu v ledvinách u CKD lze do určité míry řešit krytím nutričního deficitu vitaminu D (deficit kalcidiolu), protože i u CKD je tvorba kalcitriolu substrát‑dependentní. Podávání kalcitriolu by mělo být vyhrazeno až pro léčbu sekundární hyperparatyreózy. Vhodnou alternativou, pokud se potřebujeme vyhnout hyperkalcemizujícímu efektu léčby, je od CKD stadia G3 parikalcitol. U pacientů s CKD je dle doporučení KDIGO 2017 optimální dosažení normokalcemie. V prevenci vzniku vaskulárních kalcifikací je vhodné vyhnout se hyperkalcemizující medikaci, zejména kalciovým vazačům fosfátů. Lze tolerovat mírné hypokalcemie, zejména pokud doprovázejí léčbu kalcimimetiky. Doporučená koncentrace kalcia v dialyzačních roztocích je 1,25–1,5 mmol/l.⁴

Závěr

Kalcium a fosfor jsou důležitými prvky v řadě metabolických procesů. Vzájemné propojení regulačních mechanismů v orgánech, jež jsou zapojeny do řízení kal­cium­fosfá­to­vé homeostázy (střevo, ledviny, kost, příštítná tělíska), dokáže udržet normální plazmatické koncentrace fosfátů a kalcia až do pokročilých stadií CKD. Tyto zpočátku adaptivní mechanismy se posléze stávají maladaptivními a vedou ke zhoršení zdravotního stavu pacientů s CKD. Přispívají ke vzniku extraoseálních kalcifikací, hypertrofie myokardu, renální osteodystrofie. Základem úspěšné léčby je pochopení patofyziologie poruchy kalciumfosfátového metabolismu a vědomí, že ke správnému rozhodnutí nestačí stanovení kalcemie a fosfatemie. Často terapeutický neúspěch přičítáme non‑adherenci k léčbě. Mnohdy máme pravdu, ale někdy jsou v tom pacienti nevinně a léčba pouze není cílena správným směrem. Důležité je určit, zda je porucha dána nerovnováhou mezi příjmem a eliminací kalcia a fosfátů, či nerovnováhou v kostní remodelaci, a dle toho zaměřit terapeutickou intervenci.