Zlepšuje léčba cinacalcetem u hemodialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou kardiovaskulární prognózu?

Poruchy kostního a minerálového metabolismu (hyperfosfatémie, hyperkalcémie a sekundární hyperparatyreóza) patří mezi „netradiční“ (uremické) kardiovaskulární rizikové faktory, které u hemodialyzovaných pacientů přispívají k vysoké kardiovaskulární morbiditě a mortalitě (Block et al., 2004). Sekundární hyperparatyreóza hraje důležitou roli ve vzniku a progresi cévních kalcifikací a snížené cévní poddajnosti (Suzuki et al., 2004), jejichž důsledkem může být ischémie myokardu, srdeční selhání a náhlá smrt. Cinacalcet alostericky aktivuje kalciový receptor v tkáni příštítných tělísek a snižuje u hemodialyzovaných a peritoneálně dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou sérové koncentrace parathormonu, fosfátů a kalcia (Lindberg et al., 2005). Metaanalýza čtyř studií s cinacalcetem, podávaným hemodialyzovaným pacientům po dobu alespoň šesti měsíců, ukázala, že cinacalcet výrazně snížil počet prováděných paratyreoidektomií a fraktur a také hospitalizací pro kardiovaskulární onemocnění (Cunningham et al., 2005). Ve studii ADVANCE cinacalcet zmírnil u hemodialyzovaných pacientů progresi cévních i chlopenních kalcifikací (Raggi et al., 2011).

Cílem studie EVOLVE bylo ověření hypotézy, že cinacalcet snižuje u hemodialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou mortalitu a výskyt nefatálních kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris, srdečního selhání nebo ischemické choroby dolních končetin, včetně revaskularizací a netraumatických amputací).

EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) byla multicentrická, prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která srovnávala cinacalcet s placebem u 3 883 dospělých hemodialyzovaných pacientů. Do studie mohli být zařazeni pacienti starší než 18 let s chronickým onemocněním ledvin fáze 5 léčení hemodialýzou nebo hemodiafiltrací třikrát týdně po dobu alespoň tří měsíců se sérovou koncentrací parathormonu ≥ 300 pg/ml (31,8 pmol/l), kalciofosfátovým součinem ≥ 45 mg2/dl² (3,63 mmol²/l²) a sérovým kalciem ≥ 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Ze studie byli vyloučeni pacienti v nestabilním klinickém stavu (dle posouzení investigátora), pacienti, kteří v posledních 12 měsících před randomizací prodělali paratyreoidektomii nebo u nichž byla paratyreoidektomie v následujících šesti měsících pro randomizaci plánována, a také pacienti s komorbiditami omezujícími dožití a pacienti léčení v posledních třech měsících před randomizací cinacalcetem (Chertow et al., 2007). Pacienti zařazení do studie mohli být léčeni vazači fosfátů a/nebo deriváty vitaminu D.

Pacienti byli randomizováni k cinacalcetu nebo placebu ve vstupní dávce 30 mg denně, která byla postupně každé čtyři týdny zvyšována v průběhu 20týdenní eskalační fáze (na 60 mg, 90 mg, 120 mg nebo 180 mg denně), dávka mohla být upravována každých osm týdnů v průběhu sledování v závislosti na sérových koncentracích parathormonu a kalcia.

Primárním složeným cílovým parametrem byl čas do smrti nebo první nefatální kardiovaskulární příhody (viz výše). Sekundárními cílovými parametry byl čas do jednotlivých komponent primárního složeného cílového parametru, kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody, kostní fraktury nebo paratyreoidektomie.

Statistická analýza předpokládala roční výskyt primárního složeného cílového parametru u 23,2 % pacientů, 20% efekt aktivní léčby, čtyřleté trvání studie s každoročním vypadnutím 10 % pacientů z aktivní větve s cinacalcetem a 10% vypadnutí pacientů z placebové větve (v důsledku zahájení léčby komerčně dostupným cinacalcetem před výskytem primárního cílového parametru). Předpokládalo se, že k dosažení statisticky významného rozdílu mezi aktivní a placebovou větví bude třeba, aby se primární cílový parametr vyskytl u 1 882 pacientů. Poté, co se v průběhu studie ukázalo, že je roční výskyt primárního cílového parametru nižší než 20,8 %, bylo rozhodnuto o prodloužení studie o dalších 16 měsíců k dosažení potřebného počtu cílových událostí. Základní statistická analýza zahrnovala všechny pacienty randomizované k léčbě cinacalcetem nebo placebem (analýza intention‑to‑treat, ITT) a současně byla prespecifikována analýza hodnotící události u pacientů pouze do šesti měsíců po vysazení studijní medikace (tzv. lag censored analýza).

Během 17 měsíců bylo do studie randomizováno 3 883 pacientů v USA (36,8 %), Evropě (30,6 %), Latinské Americe (17,7 %), Rusku (7,3 %), Austrálii (3,8 %) a Kanadě (3,8 %). Střední věk randomizovaných pacientů byl 55 let, 40 % byly ženy, 57,7 % běloši, 21 % černoši, střední index tělesné hmotnosti (BMI) byl 26,3 kg/m2, střední doba dialyzačního léčení byla 45 měsíců, pacienti měli střední krevní tlak 140/80 mm Hg, diabetes mellitus mělo 33 % pacientů, srdeční selhání 23 %, 12 % pacientů bylo po infarktu myokardu, 13 % pacientů mělo v anamnéze perkutánní koronární revaskularizaci nebo aortokoronární bypass, 9 % prodělalo cévní mozkovou příhodu, 6 % amputaci a 11 % fibrilaci síní.

Populace ale byla výrazně nehomogenní. Pacienti z Ruska a Latinské Ameriky měli ve srovnání se všemi pacienty ve studii o více než pět let nižší průměrný věk, výrazně nižší BMI, delší dobu na dialýze a vyšší sérový parathormon a užívali významně méně často beta‑blokátory, inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II, antiagregancia a statiny.

Střední doba užívání studijní medikace byla delší v cinacalcetové skupině než v placebové (21,2 vs. 17,5 měsíce). Střední dávka byla 55 mg v cinacalcetové větvi a 125 mg v placebové větvi. V průběhu studie přestalo užívat studijní medikaci 60 % pacientů, 19,8 % pacientů v placebové větvi začalo užívat komerčně dostupný cinacalcet (7,4 % ročně), 62 % pacientů v aktivní větvi vysadilo cinacalcet (27,3 % ročně).

V analýze zahrnující všechny randomizované pacienty (analýze ITT) se primární cílový parametr vyskytl u 48,2 % pacientů na cinacalcetu a u 49,2 % pacientů na placebu (snížení rizika o 7 % bylo statisticky nevýznamné).

Po korekci na vstupní parametry (zejména o jeden rok vyšší střední věk u pacientů léčených cinacalcetem) bylo již 12% snížení rizika primárního složeného cílového parametru (p = 0,008) a 14% snížení rizika úmrtí (p = 0,006) u pacientů léčených cinacalcetem statisticky významné. Zajímavé také je, že rozdíl mezi cinacalcetem a placebem byl nominálně statisticky významný v Kanadě, Evropě a Rusku, ale nikoli v USA, Austrálii a Latinské Americe, což ukazuje na potenciální významný vliv etnických faktorů. Rozdíly ve výskytu jednotlivých komponent primárního složeného cílového parametru nebyly statisticky významné.

Prespecifikovaná analýza hodnotící výskyt primárního složeného cílového parametru a sekundárních cílových parametrů pouze do šesti měsíců po vysazení studijní medikace ukázala nominálně statisticky významné snížení rizika primárního složeného cílového parametru o 15 % (p = 0,003) a úmrtí o 17 % (p = 0,009). Pokud byl vliv na primární cílový parametr hodnocen pouze po dobu užívání studijní medikace, byl účinek cinacalcetu ještě mnohem významnější (pokles o 21 %; p < 0,001) a nominálně statisticky významný efekt přetrvával ještě 12 měsíců po vysazení studijní medikace (pokles o 13 %; p = 0,008).

Účinek cinacalcetu na výskyt primárního cílového parametru byl také nominálně statisticky významný (snížení rizika o 16 %; p < 0,001), pokud nebyly hodnoceny události u pacientů poté, co podstoupili transplantaci ledvin, paratyreoidektomii, nebo začali užívat komerčně dostupný cinacalcet.

Cinacalcet snížil ve studii EVOLVE počet prováděných paratyreoidektomií o polovinu. Vzhledem k rozdílnému přístupu k indikacím paratyreoidektomie v různých zemích a u osob různého věku bylo také současně hodnoceno s podobným výsledkem snížení rizika těžké perzistující hyperparatyreózy. Současné hodnocení obou parametrů (paratyreoidektomie a těžké perzistující hyperparatyreózy) dává lepší představu o zastoupení závažných forem sekundární hyperparatyreózy u pacientů léčených cinacalcetem a placebem. Jednoznačný vliv na redukci počtu fraktur nebyl prokázán v primární ITT analýze, v prespecifikované analýze hodnotící pouze frakturu do půl roku po vysazení studijní medikace bylo ale prokázáno nominálně signifikantní snížení rizika fraktur o 20 % (p = 0,035). Cinacalcet také významně snížil riziko kalcifylaxe.

Hypokalcémie byla sedmkrát častější u pacientů léčených cinacalcetem (6,7 % vs. 0,9 %) a nausea (18,3 % vs. 9,1 %) a zvracení byly u pacientů léčených cinacalcetem dvakrát častější. Nežádoucí účinky se vyskytly v cinacalcetové a placebové větvi stejně často a vedly k vysazení studijní medikace u 18,1 % pacientů léčených cinacalcetem a u 13 % pacientů na placebu. Nežádoucí účinky byly ale důvodem vysazení studijní medikace jen u jedné třetiny pacientů, u ostatních šlo o důvody prespecifikované v protokolu (paratyreoidektomie, transplantace ledviny), užívání nestudijního cinacalcetu nebo jiné „administrativní“ důvody (včetně neochoty pokračovat ve studii).