Peginesatid v léčbě anémie u nemocných s CKD bez dialýzy

Zavedení ESA (erytropoézu stimulujících látek) do běžné klinické praxe v 90. letech minulého století přineslo dramatické zlepšení kvality života nemocných, kteří byli léčeni dialýzou. Znamenalo pro ně ukončení nutnosti podávat krevní transfuze, a tím je zvýšeně senzibilizovat. Později se začaly tyto látky podávat i nemocným s těžšími formami chronického onemocnění ledvin, kteří zatím dialýzu nepodstupovali. Původní erytropoetiny (EPO) připravené rekombinantní technikou (epoetiny) mají krátký biologický poločas a je nutné je podávat 2–3krát za týden. Novější přípravky s modifikovanou strukturou získanou glykosylací či pegylací mají výrazně delší biologický poločas s možností aplikace 1krát za 2–4 týdny. Všechny tyto proteiny ale mají jedno společné, a to je základní struktura založená na podobnosti s endogenním EPO. Peginesatid je nová molekula, kterou FDA schválil k léčbě anémie u nemocných s CKD léčených dialýzou od března 2012. Peginesatid je chemickým složením zcela odlišný protein, který nevykazuje prakticky žádnou homologii s EPO. Prostorové uspořádání tohoto proteinu ale umožňuje jeho vazbu na erytropoetinový receptor, kdy po navázání způsobí jeho aktivaci a internalizaci se spuštěním dějů, které jsou shodné jako při vazbě endogenního EPO. Výsledkem je pak stimulace erytropoézy. Peginesatid je podobně jako pegepoetin pegylovaný, čímž je zajištěna jeho slabší vazba na EPO receptor a současně delší poločas účinku. Peginesatid byl v klinických studiích fáze II schopen v dávkách 0,019–0,044 mg/kg hmotnosti jednou měsíčně udržet hemoglobin (Hb) v definovaném rozmezí během udržovací fáze léčby.

Záměrem studie PEARL 1 a PEARL 2 bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost peginesatidu u nemocných s CKD nepodstupujících dialýzu a dosud neléčených ESA (ESA naivních). Obě studie byly randomizované, aktivní léčbou kontrolované, otevřené a koncipované jako non‑inferiorní. Šlo o podobně uspořádané studie fáze III, kdy studie PEARL 1 byla uskutečněna mezi populací nemocných v USA a studie PEARL 2 v USA a Evropě. Protokol ke studiím byl schválen příslušnými etickými komisemi. Šlo o studie sponzorované firmou Affymax a Takeda. Podmínkou zařazení do studie byl věk nad 18 let, glomerulární filtrace pod 60 ml/min a předpoklad, že v nejbližších 12 týdnech nebude nutné zahájit dialyzační léčení. Ve dvou měřeních v průběhu čtyř týdnů před zařazením do studie musela být koncentrace Hb v rozmezí 80–110 g/l a současně byl podmínkou TSAT ≥ 20 % a ferritin ≥ 100 mg/l. Mezi hlavní vyřazovací kritéria patřilo dialyzační léčení či stav po transplantaci ledviny, aktivní krvácení, malignita, koagulační odchylky či hematologická onemocnění, špatně kontrolovaná hypertenze či předchozí léčba ESA či krevní transfuze v období 12 týdnů před randomizací.

Randomizace probíhala v období od října 2007 do února 2010. V každé studii byl čtyřtýdenní screeningový interval, 24týdenní interval korekce, 12týdenní interval vyhodnocování a 16týdenní interval dalšího sledování (již po ukončení léčby). Pacienti byli randomizováni centrálně v poměru 1 : 1 : 1 k peginesatidu (podávanému s.c. 1× za 4 týdny) v dávce 0,025 mg/kg hmotnosti či 0,04 mg/kg hmotnosti a k darbepoetinu α (DA) v iniciální dávce 0,75 μg/kg hmotnosti podávanému jednou za 14 dní. Cílová hodnota Hb během léčby byla 110–120 g/l. Během randomizace ještě proběhla stratifikace nemocných podle vstupní hodnoty Hb během screeningu (≤ 104 g/l a ≥ 105 g/l), aby byla zajištěna vyváženost v účinnosti mezi dávkami a také v rizikovosti pacientů (přítomnost různých stadií NYHA). Hemoglobin byl měřen každé dva týdny až do fáze vyhodnocování, ve fázi sledování pak každé čtyři týdny. Primárním cílem studie byla průměrná změna koncentrace Hb během vyhodnocovacího intervalu v porovnání se vstupní hodnotou Hb. Sekundárním cílem bylo určení počtu nemocných vyžadujících transfuzi a určení procenta nemocných, u nichž léčba vedla ke zvýšení Hb proti výchozí hodnotě. Riziko kardiovaskulárních komplikací bylo definováno jako složený bezpečnostní cílový ukazatel, který zahrnoval úmrtí z jakékoli příčiny, cévní mozkovou příhodu, akutní infarkt myokardu nebo závažný nežádoucí účinek zahrnující městnavé srdeční selhání, nestabilní AP či arytmie. Vyhodnocování přítomnosti sekundárních kardiovaskulárních cílů bylo prováděno nezávislou komisí, která nevěděla, do které skupiny byl nemocný randomizován a jaký má aktuální Hb.

Do studie PEARL 1 bylo randomizováno celkem 490 nemocných z 71 center v USA, do studie PEARL 2 pak 493 nemocných z 43 center v USA a 19 v Evropě. Všichni randomizovaní nemocní obdrželi minimálně jednu dávku studijní medikace a byli zařazeni do primární analýzy. Celkem 118 nemocných ve studii PEARL 1 nedokončilo studii (24,2 % ve větvi s peginesatidem, 23,8 % ve větvi s DA), ve studii PEARL 2 to bylo 106 nemocných (24,8 % ve větvi s peginesatidem a 14,7 % ve větvi s DA). Mezi nejčastější důvody nedokončení studie patřilo úmrtí, ukončení na vlastní žádost, ztráta ze sledování, zahájení dialýzy. Nežádoucí účinky spojené s léčbou byly důvodem ukončení studie jen u malého počtu nemocných (4–5 v každé větvi). Po randomizaci se ukázalo, že v obou studiích byli k léčbě peginesatidem randomizováni rizikovější nemocní, kteří byli starší a s vyšším zastoupením mužů (rozdíly ale nebyly signifikantní). Významný rozdíl byl ale v přítomnosti ischemické choroby dolních končetin u skupiny léčené peginesatidem v porovnání s DA ve studii PEARL 1 (27,0 % vs. 15,2 %; p = 0,003) a v přítomnosti diabetu ve studii PEARL 2 (66,1 % vs. 54,0 %; p = 0,009). Medián sledování ve studii PEARL 1 byl 81,4 měsíce u peginesatidu a 82,1 měsíce u DA, ve studii PEARL 2 to bylo 67,9 a 70,1 měsíce. Medián průměrně podávaných dávek během sledování (průměrně 37 měsíců) byl 1,6 mg peginesatidu u nízkodávkované skupiny, 1,9 mg u vysokodávkované skupiny a 29 μg u DA (v PEARL 1); u PEARL 2 to bylo 1,5 mg, 1,6 mg a 25 μg.

U všech tří léčebných větví v obou studiích došlo během osmi týdnů k dosažení hodnoty Hb v cílovém rozmezí (110–120 g/l), které se uspokojivě udržovalo až do konce sledování. Kritéria non‑inferiority peginesatidu v porovnání s DA byla v obou studiích splněna. Ve studii PEARL 1 byly koncentrace Hb následující: průměrný rozdíl v koncentraci Hb mezi peginesatidem a DA byl 0,3 g/l (97,5% interval spolehlivosti [IS] ‑0,19 až +0,26) v nízkodávkované větvi a 2,6 g/l ve vysokodávkované větvi (97,5% IS 0,4–4,8). Ve studii PEARL 2 to bylo 1,4 g/l (97,5% IS ‑0,9 až +3,6) a 3,1 g/l (97,5% IS 0,8–5,4). Podávání krevních transfuzí ve studii PEARL 1 se nelišilo, ve studii PEARL 2 byla potřeba transfuzí ve skupinách léčených peginesatidem o něco vyšší (11,4 % v nízkodávkované větvi a 10,4 % ve vysokodávkované vs. 4,9 % ve větvi léčené DA). Parametry metabolismu železa se mezi skupinami nelišily.

Při posouzení bezpečnostních dat se ukázalo, že ve skupině léčené peginesatidem (kalkulováno dohromady) bylo více kardiovaskulárních příhod než ve skupině léčené DA (141/656 nemocných, tj. 21,5 % vs. 56/327 nemocných, tj. 17,1 %; HR 1,32 [95% IS 0,97–1,81]). Nejvíce se na tomto negativním výsledku podílelo úmrtí, nestabilní AP a arytmie. Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou byl ve všech třech skupinách podobný, o něco více byly u nemocných léčených peginesatidem pozorovány bolesti zad. U 10/647 nemocných léčených peginesatidem byly detekovány protilátky, které v osmi případech měly neutralizační efekt. U žádného nemocného se nevyvinula čistá aplazie červené krevní řady (PRCA).

Autoři článku tedy uzavírají obě studie tak, že peginesatid v nižších i vyšších dávkách je adekvátní léčbou anémie u ESA naivních nedialyzovaných nemocných v porovnání s DA, ale léčba je spojena s vyšším rizikem rozvoje kardiovaskulárních příhod a úmrtí.