Tvorba kreatininu je redukována u nemocných při kontinuální veno‑venózní hemodialýze a nezávisle predikuje mortalitu

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Wilson F, Sheehan JM, Mariani L, et al. Creatinine generation is reduced in patiens requiring continous venovenous hemodialysis and independently predicts mortality. Nephrol Dial Transpl 2012;27:4088–4094.

Současné hodnocení stupně akutního poškození ledvin (AKI) dle klasifikace RIFLE a AKIN vychází ze sérové koncentrace kreatininu zjištěné v průběhu definované časové periody. Zvýšení koncentrace kreatininu je závislé na snížení renální funkce, ale současně je velmi významně ovlivněno tvorbou kreatininu (creatinine generation rate – CGR). Variace v tvorbě kreatininu pak mohou vést k významné chybě při stanovení stupně AKI, a mohou tak mít přímý dopad na další léčebné postupy. Změny mohou být ovlivněny i léčebnou metodou. Měření CGR při AKI je obtížné z několika důvodů. Nemocní nemají stabilní sérovou koncentraci kreatininu a sběr moči – a tedy hodnoty vyloučeného kreatininu v moči v měřené časové jednotce – mohou být nepřesné. Koncentrace kreatininu je ovlivněna objemovou expanzí a redistribucí vlastních tělních tekutin, ale současně i množstvím tekutin podaných. Diuretika naopak vedou k tekutinové restrikci, a tím ke zvýšení koncentrace kreatininu. Roli mohou hrát i roztoky aminokyselin, krve a plazmy, které mohou významně ovlivnit také metabolismus kreatininu, ale i příjem bílkovin per os. Kreatinin vzniká ze svalového kreatinfosfátu, produktu neenzymatické přeměny kreatininu v játrech.

V uvedené studii byli sledováni 103 pacienti léčení kontinuální veno‑venózní hemodialýzou (CVVHD), a to během dvouletého období od 1. 7. 2008 do 30. 6. 2010, kdy trvala studie. Původní počet zařazených nemocných byl 525, z nichž však stanoveným podmínkám vyhovovalo pouze 103 nemocných. Všichni nemocní zařazení do kohorty byli anuričtí a byli léčeni opakovanou nepřerušenou metodou CVVHD při hospitalizaci na klinickém oddělení. Hodnota CGR byla měřena a počítána z hodnot kreatininu stanoveném v séru a v odtékajícím dialyzačním roztoku. Sérové koncentrace kreatininu u jednotlivých nemocných byly určeny jako průměry tří stanovení za sebou během 24 hodin. Nemocní s chronickým selháním ledvin byli ze studie vyřazeni. Zjištěné hodnoty CGR byly signifikantně nižší ve srovnání s vypočtenou eGF. Rozdíly při mnohorozměrné analýze byly významné především u nemocných dlouhodobě hospitalizovaných a u onkologických pacientů. Nižší hodnota CGR byla po adjustaci nezávisle spojena s tíží základního onemocnění a s intrahospitalizační mortalitou. Průměrné „steady state“ koncentrace kreatininu byly kolem 150 μmol/l po 60 hodinách CVVHD (medián). Průměrná hodnota CGR v souboru činila 10,5 mg/kg/den při užití výpočtu ideální tělesné hmotnosti (IBW). Tyto hodnoty byly porovnávány se standardně stanovovanými výpočty pro eGF vztaženými k aktuální tělesné hmotnosti (ABW), a to dle Cockcrofta a Gaulta, Jelliffeho a Leveye (MDRD). Při adjustaci na věk, pohlaví a rasu stanovené hodnoty v CGR souboru byl nejbližší výpočet dle Jelliffeho, zatímco standardně užívaný výpočet eGF dle MDRD nadhodnocoval o více než 10 %, a to tím více, čím byl pacient v závažnějším klinickém stavu. Nemocní s nejnižšími hodnotami CGR měli současně nejvyšší mortalitu, což nebylo možné predikovat z běžně užívaných výpočtových formulí. Jelliffeho výpočtový vzorec, kdy se vkládá pouze sérový kreatinin, vystihuje zřejmě mnohem lépe metabolickou situaci tvorby kreatininu než vzorce s více proměnnými. (Oba užívané vzorce, tj. dle Cockcrofta a Gaulta a MDRD dle Leveye, byly vytvořeny pro nemocné s chronickým onemocněním ledvin a pro správný výpočet předpokládají dlouhodobě stabilní tvorbu kreatininu).

Je tedy zřejmé, že u nemocných s AKI může tvorba kreatininu široce kolísat. Za těchto podmínek mohou systémy RIFLE i AKIN hodnotit nemocné rozdílně se stejnou redukcí GF. Také vztažení tvorby kreatininu k ideální, nikoli aktuální tělesné hmotnosti lépe vystihuje reálnou tvorbu kreatininu, která je méně zkreslena při rozprostření kreatininu v celkové tělesné vodě.

Hlavní limity studie jsou v relativně malém počtu zařazených nemocných. Jde také o výsledky získané v jednom centru bez podrobnějšího hodnocení metabolicko‑nutričního stavu nemocných. Neexistovala souběžná kontrolní skupina, ale výsledky byly srovnávány s výsledky výpočtových formulí užitými u historických skupin. Z hlediska metodického byla předpokládána – na základě předchozích prospektivních výsledků – plná ekvilibrace kreatininu dialyzační membránou. Při výpočtu nebyla zohledněna sekrece malého množství kreatininu do gastrointestinálního traktu.

Komentář

Autoři ve své studii demonstrují závažné snížení CGR u kriticky nemocných s AKI. Doporučují výpočet, který může posoudit skutečnou tvorbu a vylučování kreatininu u anurických nemocných přesněji než současně užívané vzorce dle Cockcrofta a Gaulta a MDRD, tedy jeho clearance (spíše metabolickou či metabolicko‑dialyzační než při renální afunkci clearance renální). Vztahují ji i k hospitalizační mortalitě a prokazují při mnohorozměrné analýze významnou korelaci: čím nižší tvorba kreatininu, tím horší přežívání.

O tvorbě kreatininu rozhoduje především množství kreatinfosfátu uloženého v příčně pruhovaném svalu a myokardu. Pokud je část kreatinfosfátu hydrolyzována na kreatin a fosfát, kreatin je dále ireverzibilně metabolizován na kreatinin, jehož množství odpovídá poolu kreatinfosfátu, a tedy i svalové hmotě. Výpočtové metody pro stanovení renální funkce využívají endogenního kreatininu jako základní proměnné. Je však známo, že malá chyba v hodnotě kreatininu přináší velkou chybu v odhadu GF. Tvorba kreatininu je ovlivněna nejen množstvím svalové hmoty (rozdílné hodnoty dané pohlavím, věkem, částečně i rasou), ale i možnou interferencí s některými léky a metabolity při samotném stanovení. (Původní výpočtové formule vycházely z hodnot tzv. chromogenu, tj. kreatinu včetně stanovení Jaffe pozitivních látek. Dnešní stanovení kreatininu je enzymatické a hodnoty jsou v průměru nižší).

Kreatinin je vylučován do moči glomerulární filtrací a z 5–10 % i tubulární sekrecí. U nemocných v katabolismu se předpokládá, že až 30 % kreatininu může být katabolizováno střevní flórou. Složení střevní flóry může být rozdílné v důsledku předchozího i současného onemocnění a tzv. bakteriom je významně ovlivněn i léčbou antibiotiky. Významně katabolizující roli mají i vyšší dávky kortikosteroidů, které jsou pravidelně podávány při multiorgánovém selhání. Ty spolu s metabolickou acidózou mohou nastartovat aktivaci ubiquitin‑proteasomového systému vedoucího k svalové proteolýze. Snižuje se i poměr myosin/aktin ve svalovém vláknu, tím i depo kreatin‑fosfátu. Další možnou cestou katabolismu je aktivace některých prokatabolických genů vedoucích k tvorbě např. heat‑shock proteinů. U onkologických nemocných je známa nádorová kachexie spojená se sarkopenií. Mohou se zde významně uplatňovat i četné kachektizující prozánětlivé cytokiny spojené se syndromem bolesti, poruchou hybnosti a atrofií svalových skupin. Multiorgánové selhání může být v počátečních stadiích spojeno s hyperkatabolismem. Je však známo, že déle trvající multiorgánové selhání vede naopak k hypometabolickému stavu spojenému s poklesem metabolické aktivity včetně mitochondrií. Tento stav je zřejmě adaptací umožňující ochranu integrity buněk a její reparaci a regeneraci.

Nedílnou součástí všech metabolických dějů je základní metabolicko‑nutriční stav nemocných. Posouzení koncentrace albuminu, prealbuminu, transferinu a dalších parametrů může významně pomoci predikovat nejen metabolicko‑nutriční stav, ale i stupeň probíhajícího katabolismu a tím prognózu nemocných. Kreatinin představuje významnou část tvorby dusíku při sledování dusíkové bilance (jeho prekurzory jsou aminokyseliny glycin, metionin a arginin). Úbytek kreatinfosfátu znamená nejen snížení svalové aktivity, ale i kontraktilní schopnosti myokardu. Z tohoto aspektu lze vysvětlit přímou korelaci mezi hospitalizační morbiditou a mortalitou a sníženu tvorbou kreatininu.

Z hlediska klinického je hlavním přínosem komentované studie poznání, že metabolicko‑dialyzační clearance kreatininu u anurických pacientů mohou být nejen přesnějším markerem funkce ledvin při AKI, ale současně i významným prognostickým faktorem přežívání nemocných. Ve srovnání se samotnými výpočty eGF tak představuje hodnota CGR přesnější marker pro clearance kreatininu.

Literatura