Parikalcitol a hypertrofie levé srdeční komory u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – studie PRIMO

Nedostatek vitaminu D v organismu je spojen se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (Wang et al., 2008) a experimentální studie, observační studie a některé malé klinické intervenční studie naznačují, že by aktivace receptoru pro vitamin D mohla snižovat kardiovaskulární morbiditu (Autier et al., 2007).

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají často již od časných stadií v důsledku snížené aktivity renální 1α‑hydroxylázy deficit aktivní formy vitaminu D – 1,25‑dihydroxyvitaminu D₃ (kalcitriolu). Observační studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ukazují na vztah mezi podáváním vitaminu D a jeho analog (aktivátorů receptoru pro vitamin D) a snížením výskytu kardiovaskulárních příhod (Teng et al., 2003). Mezi možné mechanismy kardioprotektivního účinku vitaminu D patří dle experimentálních studií regrese (nebo prevence další progrese) hypertrofie levé komory, zlepšení diastolické funkce levé komory a snížený výskyt epizod srdečního selhání.

Vliv parikalcitolu na hypertrofii levé komory byl testován ve studii PRIMO (Thadhani et al., 2011). Do studie byli zařazeni pacienti s echokardiograficky potvrzenou hypertrofií levé srdeční komory (tloušťkou mezikomorového septa u mužů 12–18 mm a u žen 11–17 mm) s vyloučenou asymetrickou hypetrofií septa, ejekční frakcí levé komory > 50 % a odhadovou glomerulární filtrací 15–60 ml/min/1,73 m². Parathormon (PTH) musel být v rozmezí 50–300 pg/ml, sérové koncentrace kalcia 2–2,5 mmol/l, fosforu < 1,73 mmol/l a albuminu > 30 g/l. U pacientů, kteří užívali inhibitory systému renin‑angiotensin (78 %), se minimálně měsíc před zařazením do studie a dále v průběhu studie jejich dávka nesměla měnit. Do studie nemohli být zařazováni pacienti užívající v posledním roce jakoukoli formu vitaminu D, pacienti, u nichž byla vysoká pravděpodobnost zahájení dialýza v nejbližším roce, pacienti s klinicky významnou ischemickou chorobou srdeční, do tří měsíců po cévní mozkové příhodě, pacienti s akutním selháním ledvin a pacienti s krevním tlakem > 180/110 mm Hg.

Pacienti byli léčeni parikalcitolem v dávce 2 μg denně, dávka byla snížena na 1 μg denně, pokud hodnoty kalcia přesáhly 2,25 mmol/l. Primárním sledovaným parametrem byla změna indexu hmotnosti levé komory hodnocená magnetickou rezonancí srdce po 48 týdnech léčby parikalcitolem. Mezi sekundární sledované parametry patřila řada dalších echokardiografických a MR parametrů a výskyt kardiovaskulárních příhod, hospitalizací a mortality a změny srdečních biomarkerů.

Z celkového počtu 811 vyšetřených pacientů bylo do studie zařazeno 227 pacientů, 115 bylo randomizováno k léčbě parikalcitolem a 112 k užívání placeba. Muži tvořili 70 % účastníků studie, průměrný věk zařazených pacientů byl 65 let, 73 % studované populace byli běloši, 95 % pacientů mělo hypertenzi, u většiny pacientů dobře kontrolovanou, průměrný krevní tlak byl 135/75 mm Hg, více než 50 % pacientů byli diabetici, u 30 % pacientů byla příčinou chronického onemocnění ledvin diabetická nefropatie, 54 % pacientů byli kuřáci, průměrný BMI byl 30, průměrná hodnota PTH byla 100 pg/ml, 78 % pacientů bylo léčeno inhibicí systému renin‑angiotensin.

Během prvních čtyř týdnů léčby došlo k poklesu PTH o více než 30 % u 86 % pacientů léčených parikalcitolem a u 17 % pacientů užívajících placebo. Sérová koncentrace kalcia vzrostla o 0,08 mmol/l u pacientů léčených parikalcitolem a klesla o 0,06 mmol/l u pacientů na placebu, koncentrace fosforu se zvýšila o 0,08 mmol/l u pacientů na parikalcitolu a o 0,01 mmol/l u pacientů na placebu.

Pokud byli hodnoceni všichni pacienti zařazení do studie, nebyl na konci sledování rozdíl mezi pacienty užívajícími parikalcitol nebo placebo v indexu hmotnosti levé komory. V podskupině s hypertrofií levé komory index hmotnosti levé komory hodnocený pomocí srdečního MR u pacientů léčených parikalcitolem lehce stoupl (o 0,46 g/m²), zatímco u pacientů na placebu lehce klesl (o 0,23 g/m²; p = 0,05). Rozdíl v prespecifikovaných MRI a echokardiografických parametrech nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný, u pacientů na parikalcitolu byl trend k vzestupu ejekční frakce a end‑diastolického volumu levé komory, v placebové větvi byl trend opačný, rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti. Celkový počet hospitalizací se mezi oběma skupinami nelišil, pacienti léčení parikalcitolem ale měli statisticky významně nižší počet hospitalizací pro kardiovaskulární příhody.

Plazmatické koncentrace BNP stouply během sledování v obou skupinách, vzestup byl ale mírnější u pacientů léčených parikalcitolem než u pacientů na placebu (21 % vs. 41 %; p = 0,14), zejména ve skupině pacientů s hypertrofií levé komory (16 % vs. 50 %; p = 0,04). Sérové koncentrace troponinu T byly na začátku studie zvýšeny zhruba u 26 % pacientů v obou větvích, na konci byly ale vyšší významně častěji v parikalcitolové větvi (39 % vs. 27 %; p = 0,01).

U pacientů v parikalcitolové větvi došlo v průběhu studie (na rozdíl od kontrolní skupiny) k poklesu indexu objemu levé síně a změna hladin BNP významně korelovala se změnou indexu objemu levé síně (r = 0,24; p = 0,01 pro všechny pacienty a r = 0,32, p = 0,005 pro pacienty s hypertrofií levé komory).

Nežádoucí účinky se vyskytly srovnatelně často v obou skupinách (77 % na parikalcitolu vs. 81 % na placebu), v parikalcitolové větvi byl ale častější výskyt nežádoucích účinků dávaných do souvislosti s léčbou (21 % vs. 5 %; p ≤ 0,01). Hlavní příčinou tohoto rozdílu byl vyšší výskyt hyperkalcémie u pacientů léčených parikalcitolem (22,6 % vs. 0,9 %; p ≤ 0,001). Počet pacientů, kteří ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům, ale nebyl v parikalcitolové větvi statisticky významně vyšší (9,6 % vs. 5,4 %; p = 0,19).

Pacienti randomizovaní k parikalcitolu měli vstupně nevýznamně nižší odhadovanou glomerulární filtraci. V průběhu studie došlo v parikalcitolové větvi k významnějšímu poklesu odhadované glomerulární filtrace než ve větvi placebové (–4,1 ml/min/1,73 m² vs. –0,1 ml/min/1,73 m²; p ≤ 0,001). Tento rozdíl byl přítomen i při odhadu glomerulární filtrace pomocí měření sérových koncentrací cystatinu C (–9,5 ml/min/1,73 m² vs. –3,8 ml/min/1,73 m²), nebyl však statisticky významný (p = 0,06). Více pacientů v parikalcitolové větvi než v placebové větvi zahájilo v průběhu (ke konci) studie hemodialýzu (6 vs. 1; p = 0,12). Během studie nikdo z pacientů nezemřel, jeden pacient v každé větvi zemřel do 30 dnů po skončení studie.