Růstový hormon v pravidelném dialyzačním léčení? Výsledky studie OPPORTUNITY

Na studii OPPORTUNITY je vhodné se podívat ze dvou hledisek. Jedním je medicínský aspekt – snaha nalézt způsob, jak zlepšit prognózu dlouhodobě dialyzovaných jedinců s malnutricí. Neméně důležitý a poučný je aspekt organizačně logistický. Je třeba si klást otázku, zda je v dnešní době, za současných pravidel pro pořádání placebem kontrolovaných studií, vůbec realizovatelný klinický výzkum několikatisícového souboru dialyzovaných pacientů.

Mortalita dialyzovaných osob všech věkových kategorií, zejména pak osob v malnutrici, je při porovnání s obecnou populací tristní a nefrology irituje desítky let. Daná situace zákonitě vede ke snaze zlepšit osud těchto pacientů různými léčebnými či režimovými zásahy. Jde například o podporu intra‑ a interdialyzační výživy, podávání různých suplement, snahu maximalizovat efektivnost dialyzační procedury v oboru malých molekul (vysoké Kt/V urey), odstraňování středních a větších molekul (vysokopropustné membrány), posílení podílu filtrace jako principu očišťování krve (hemodiafiltrace), přiblížení se fyziologickým podmínkám kontinuálně pracujících ledvin (každodenní, resp. „každonoční“ dialýza).

Principiálně odlišným přístupem je pokus snížit mortalitu dialyzovaných osob s malnutricí podáváním hGH. Skutečnost, že hGH má i v populaci dospělých dialyzovaných pacientů příznivý proteoanabolický efekt, je známa déle než 20 let (Ziegler, 1991). K dispozici jsou i malé (desítky nemocných), placebem kontrolované studie dokumentující příznivé účinky hGH na nutriční stav a fyzickou výkonnost dialyzovaných (Johannsson, 1999). Komentovaná studie OPPORTUNITY je však první mortalitní randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s hGH v populaci dospělých dialyzovaných osob. Joel D. Kopple a spol. navazují na své předchozí práce, zejména na menší placebem kontrolovanou studii 139 hemodialyzovaných jedinců (Feldt‑Rasmussen et al., 2007). V ní testovali účinnost tří různých dávek hGH po dobu šesti měsíců a nalezli vzestup beztukové tělesné hmoty, zlepšení fyzické výkonnosti a trend k vyšší sérové koncentraci albuminu. Tyto nadějné výsledky opravňovaly ke stanovení pracovní hypotézy, že při dlouhodobějším podávání hGH bude možno prokázat i prodloužení života léčených osob.

Působení hHG má velmi široký záběr – stimuluje transkripci genů kódujících řadu enzymů, hormonů a růstových faktorů. V zásadě působí dvěma mechanismy. Přímý efekt hGH spočívá v podpoře tvorby svalových proteinů, při hypoglykémii hGH vyvolává glukoneogenezi a lipolýzu. Nepřímo působí hGH zejména prostřednictvím růstového faktoru IGF‑I (insulin‑like growth factor I) a vyvolává chondrogenezi, růst kostry i dalších tkání a diferenciaci buněk. Hodnota IGF‑I je u dospělých osob nízká a odráží nízkou koncentraci hGH. Léčebné podávání hGH vyvolává rychlý vzestup koncentrace IGF‑I v plazmě, čehož bylo ve studii využito ke kontrole spolupráce nemocných při léčbě. Významný vzestup hodnoty IGF‑I ve skupině léčené hGH byl důkazem toho, že si pacienti lék doma skutečně injikovali.

Velmi volné podmínky pro vstup do studie jsou dvojsečné. Na jedné straně zvyšují naději na zařazení dostatečného množství pacientů, současně však činí soubor nehomogenním. Byli akceptováni prakticky všichni dialyzovaní pacienti s albuminem < 40 g/l. Plazmatické proteiny včetně albuminu jsou ovlivněny i stavem hydratace, tudíž se do studie mohly dostat hyperhydratované osoby s dobrým stavem výživy, u nichž je prospěch z podávání hGH problematický. Navíc je jedním z nežádoucích účinků aplikace hGH právě retence tekutin, a zvýšená hydratace pak může zkreslit koncentraci sérových proteinů včetně albuminu. Pokles albuminu ve 4. týdnu studie byl v hGH větvi skutečně zaznamenán. Autoři to však vysvětlují možnou preferenční utilizací aminokyselin ve svalech po zahájení aplikace hGH. Další slabinou souboru je velký věkový rozptyl (19–96 let), protože u mladších aktivních jedinců má hGH větší anabolický účinek (regenerace svalových vláken poškozených fyzickou zátěží) než u velmi starých osob, u nichž lze předpokládat minimální tělesnou aktivitu. Obecná fyzická aktivita osob zařazených do studie nebyla (kromě studijních testů chůze a síly stisku ruky) cíleně sledována ani stimulována, a nemocní nebyli v tomto směru nijak stratifikováni. Určité rozpaky vyvolává skutečnost, že nebylo prokázáno zvýšení beztukové tělesné hmoty v hGH skupině, zatímco v předchozí menší studii autoři významný vzestup prokázali (Feldt‑Rasmussen et al., 2007). Je možné, že na vině je méně exaktní procedura měření – bioimpedanční analýza v komentované studii a DEXA (Dual Energy X‑Ray Absorptiometry) ve studii předchozí.

Podávání hGH s sebou nese potenciální rizika. Kromě již zmíněné retence tekutin jsou to hypertrofie srdce, hypertenze a arytmie. Na druhé straně vede aplikace hGH k vzestupu IGF‑I, který má antiaterogenní účinky. Nežádoucí účinky hGH na kardiovaskulární aparát nebyly zjištěny; kardiovaskulárních příhod bylo 38 v placebové skupině a 28 ve skupině s hGH. Je známo, že hGH může zvýšit inzulinovou rezistenci a náznak této skutečnosti lze vysledovat: na konci studie měla hGH skupina mírně, ale statisticky významně vyšší glykovaný hemoglobin (6,2 % vs. 5,8 %; p < 0,0001). Relevance uvedeného rozdílu je sporná. Porovnáme‑li glykovaný hemoglobin v jednotlivých větvích studie, pak počáteční a konečné hodnoty jsou srovnatelné. Rozdíly nebyly shledány ani v glykémii nalačno. Lze konstatovat, že hGH byl v dávce 20 μg/kg a den s.c. shledán bezpečným; je třeba však připomenout, že dospělí dialyzovaní pacienti nadále nejsou uznanou indikační skupinou pro podávání hGH (indikace je „off‑label“).

Organizačně logistická stránka komentované studie se ukázala hlavním kamenem úrazu. Mortalitní studie vyžadují nejen dlouhé sledování, ale zejména velké soubory nemocných.

Je zřejmé, že investigátoři si byli vědomi náročnosti svého projektu a snažili se maximálně zjednodušit nábor pacientů. Zařazovací podmínky byly velmi volné, vylučovací kritéria byla minimalizována. Studie vznikla v USA, kde je léčeno v dialyzačních centrech hemodialýzou přes 350 000 osob. Pouhé 0,71 % z nich by postačilo saturovat celou studii, jež počítala s 2 500 účastníky. Proto je na první pohled zarážející, že navzdory zapojení nejen USA, ale i dalších 22 zemí se za 16 měsíců nepodařilo zařadit ani třetinu z plánovaného počtu pacientů a sponzor studii předčasně ukončil. Jednou z překážek byla zřejmě složitost schvalovacího procesu. Univerzitní a další pracoviště s výzkumnými ambicemi nemají velký zájem být pasivními dodavateli „svých“ pacientů pro studie jiných pracovišť. Vyřadila by si tak tyto nemocné z možné účasti na vlastních projektech. Pro privátní a další centra nebyla zřejmě dostatečná ani motivace ekonomická, ani prestižní. Roli hrála jistě i skutečnost, že nemocní byli postaveni před úkol aplikovat si denně podkožně injekci (celkem 730 vpichů) látky, u níž byla 50% pravděpodobnost, že půjde o placebo, jež jim nepřinese žádný užitek. A naopak měli jistotu, že traumatizace tkáně jehlou a podkožní aplikace léku nebo placeba jim způsobí byť malou, ale přeci jen bolest, případně malý infiltrát či hematom. Lze pochopit, že mnozí kandidáti po seznámení s možnými riziky a nejistým prospěchem z hGH odmítli podepsat informovaný souhlas.

Odpověď na otázku, zda podávání hGH zlepší přežívání dialyzovaných osob s hypalbuminémií, je podle studie OPPORTUNITY negativní. Výsledek však nelze považovat za odpověď definitivní, protože délka studie byla řádově kratší a počet probandů násobně menší, než bylo plánováno. Podávání hGH zlepšilo některé konvenční i nekonvenční kardiovaskulární rizikové faktory. Zejména protizánětlivý účinek hGH (pokles koncentrace hs‑CRP) je hodný pozornosti. Studie ukázala, že hGH je pro dialyzované pacienty bezpečný a dobře snášený. Budoucnost ukáže, zda se cenná a nadějná data, která přinesla studie OPPORTUNITY, stanou pro někoho příležitostí či východiskem pro novou podobně velkoryse koncipovanou studii, a zda se tentokrát podaří ji dotáhnout do zdárného konce. Právě studie tohoto typu posouvají poznání v klinické medicíně.