Léčba lupusové nefritidy rituximabem: studie LUNAR

Lupusová nefritida se v průběhu života vyvine až u 50 % pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE). Přestože se prognóza pacientů s lupusovou nefritidou v posledních 40 letech dramaticky zlepšila, současné indukční režimy (kortikosteroidy a cyklofosfamid nebo mykofenolát mofetil) navodí kompletní remisi jen u menšiny léčených nemocných a odpověď na léčbu je relativně pomalá (střední doba do dosažení většinou jen parciální remise je cca 9 měsíců). Není tedy pochyb o tom, že jsou zapotřebí účinnější a rychleji působící léčebné režimy.

B‑lymfocyty hrají významnou roli v patogenezi SLE: prezentují antigeny, produkují cytokiny, interagují s T‑lymfocyty a vyzrávají do plazmatických buněk, které produkují autoprotilátky. Rituximab je chimerická monoklonální protilátka, která reaguje s antigenem CD20 na povrchu B‑lymfocytů a navozuje jejich dlouhodobou depleci. Rituximab se používá v léčbě nehodgkinských lymfomů a nedávno byla prokázána účinnost rituximabu v léčbě ANCA‑asociované vaskulitidy. Retrospektivní studie prokázaly účinnost rituximabu u lupusové nefritidy refrakterní na jiné terapeutické postupy (Pepper et al., 2009; Ramos‑Casals et al., 2009; Catapano et al., 2010; Garcia‑Carrasco et al., 2010; Terrier et al., 2010).

Ve studii LUNAR bylo testováno, zda přidání rituximabu (nebo placeba) k indukční léčbě aktivní proliferativní lupusové nefritidy kombinací mykofenolátu a kortikosteroidů zvýší pravděpodobnost dosažení remise (renální odpovědi).

Do studie byli zařazeni pacienti se SLE (dle kritérií ACR) ve věku 16–75 let s lupusovou nefritidou III nebo IV (fokální nebo difuzní proliferativní nefritidou) dle klasifikace ISN/RPS z roku 2003. Bioptická diagnóza nesměla být starší než 12 měsíců a pacienti museli mít poměr bílkovina/kreatinin v moči (v g/g kreatininu) > 1 (což velmi zhruba odpovídá proteinurii 1 g/24 hodin). Pokud byla biopsie starší než tři měsíce, byl požadován i aktivní močový sediment (> 10 erytrocytů na zorné pole). Do studie nebyli zařazeni pacienti s více než 50% glomerulosklerózou a intersticiální fibrózou a odhadovanou glomerulární filtrací < 25/ml/min/1,73 m².

Všichni pacienti byli léčeni mykofenolátem ve vstupní dávce 1,5 g/den ve třech dávkách, která byla v případě dobré tolerance zvýšena během jednoho měsíce na 3 g denně a neměnila se alespoň jeden rok. Vstupně byly podány tři pulsy 1 000 mg methylprednisolonu a 100 mg methylprednisolonu bylo podáno před každou dávkou rituximabu nebo placeba. Vstupní perorální dávka prednisonu byla 0,75 mg/kg hmotnosti (maximálně 60 mg denně), dávka byla postupně snížena na maximálně 10 mg denně na konci čtvrtého měsíce léčby. Pacienti v aktivní větvi dostali v i.v. infuzi 1 g rituximabu 1., 15., 168. a 182. den studie, v placebové větvi byla ve stejné dny podána infuze placeba. Pokud dostávali pacienti jiná imunosupresiva, byla vysazena před zahájením studie a nemohla být během ní podávána. Záchranná léčba (vysoké dávky kortikosteroidů po více než dva týdny nebo přidání dalšího imunosupresiva) znamenala ukončení podávání studijní medikace a pacient byl hodnocen jako non‑responder. Bylo dovoleno podávat antimalarika (v neměnící se dávce) i inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II. Zakázána byla nesteroidní antirevmatika. K vyřazení ze studie vedl pokles odhadované glomerulární filtrace o 50 % a více v průběhu léčby.

Primárním sledovaným parametrem byla „renální odpověď“, která byla hodnocena na konci 52. týdne jako kompletní (normální sérová koncentrace kreatininu, inaktivní močový sediment a poměr bílkovina/kreatinin v moči < 0,5), parciální (stabilizace sérové koncentrace kreatininu, 50% pokles erytrocytů a alespoň 50% pokles poměru bílkovina/kreatinin v moči < 1, pokud byl vstupně < 3; nebo < 3, pokud byl vstupně > 3) nebo žádná (nesplnění kritérií kompletní či parciální odpovědi).

K sekundárním sledovaným parametrům patřilo i hodnocení systémové aktivity SLE (skóre BILAG) a hodnocení SF‑36, změna titru anti‑ds‑DNA protilátek a hladin C3 a C4. Počet pacientů byl kalkulován tak, aby bylo možno (s 90% statistickou silou) prokázat rituximabem indukované zvýšení počtu kompletních a parciálních odpovědí o 20 %, resp. o 5 %.

Celkem bylo k léčbě rituximabem nebo placebem randomizováno 144 pacientů v 52 centrech v USA (74 %) a jižní Americe. Studii ukončilo 88 % pacientů v placebové a 93 % v rituximabové větvi. Přerušení léčby bylo častější v placebové větvi (25 %) než v rituximabové větvi (10 %). Většinu vzorku (90 %) tvořily ženy, průměrný věk zařazených pacientů byl 30,6 ± 9,5 roku. Dle etnicity byli pacienti rozděleni zhruba na třetiny: počet černochů byl v obou větvích stejný, v placebové větvi mírně převládali běloši a v rituximabové větvi pacienti hispánského původu. U 54 % pacientů byla nefritida v době zařazení do studie nová, u 66 % pacientů byla diagnostikována maximálně dva roky před zařazením do studie. Lupusovou nefritidu třídy IV mělo 66 % pacientů, průměrná vstupní sérová koncentrace kreatininu byla 88,4 ± 44,2 μmol/l, průměrný poměr protein/kreatinin v moči byl 4,0 ± 2,9 g/g kreatininu. V době zařazení do studie bylo 44 % pacientů léčeno antimalariky, 47 % pacientů inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT₁ a 55 % pacientů užívalo alespoň šest měsíců před zařazením do studie kortikosteroidy. Průměrná denní dávka mykofenolátu v průběhu roční léčby byla v placebové větvi 2,4 ± 0,6 g a v rituximabové větvi 2,7 ± 0,4 g.

V 52. týdnu dosáhlo kompletní renální odpovědi 26,4 % pacientů v rituximabové větvi a 30,6 % pacientů v placebové větvi, parciální renální odpovědi dosáhlo 30,6 % pacientů v rituximabové větvi a 15,3 % v placebové větvi, celkově tedy odpovědělo 56,9 % pacientů léčených rituximabem a 45,8 % pacientů na placebu (rozdíly nebyly statisticky významné). Mezi pacienty s parciální odpovědí dosáhlo kompletní proteinurické odpovědi 32 % pacientů léčených rituximabem, ale jen 9 % pacientů užívajících placebo. Kompletní odpovědi z hlediska sérové koncentrace kreatininu dosáhlo 86 % pacientů na rituximabu a 64 % pacientů na placebu. Trend k výraznější odpovědi na rituximab byl zaznamenán u černochů (celková odpověď u 70 % pacientů na rituximabu a u 45 % pacientů na placebu), šlo především o častější parciální odpověď a vzhledem k malému počtu pacientů nebyl rozdíl statisticky významný.

Na konci 52. týdne klesla proteinurie významněji u pacientů léčených rituximabem (p < 0,05) a rozdíl dále vzrostl 78. týden sledování. Na konci 78. týdne dosáhli pacienti léčení rituximabem ve srovnání s placebem statisticky významně častěji (p < 0,05) kompletní nebo parciální odpovědi proteinurie. Trend k větší odpovědi sérového kreatininu (80,6 % vs. 68,1 %) ve prospěch rituximabu byl statisticky nevýznamný. Záchrannou terapii cyklofosfamidem bylo nutno použít u osmi pacientů užívajících placebo, ale jen u dvou pacientů léčených rituximabem (p < 0,02). U pacientů léčených rituximabem byla také v průběhu léčby nižší průměrná dávka steroidů. Pacienti léčení rituximabem dosáhli po roce léčby většího poklesu titru anti‑ds‑DNA (p < 0,007) a většího průměrného vzestupu C3 (p < 0,03). V obou léčebných větvích byl pokles proteinurie větší u pacientů, u nichž došlo k většímu než střednímu poklesu titru anti‑ds‑DNA.

Nežádoucí účinky (včetně infekcí) se vyskytly stejně často v rituximabové i placebové větvi, pacienti léčení rituximabem měli častěji leukopenii, neutropenii a hypotenzi. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly častěji v placebové větvi (šlo o hospitalizace, které neměly vztah k infekcím). Závažné nežádoucí účinky po aplikaci infuze (generalizované edémy, anémie) se vyskytly u dvou pacientů na placebu a u jednoho pacienta na rituximabu.

Rituximab navodil pokles B‑lymfocytů pod dolní limit normy u všech léčených pacientů s výjimkou jednoho. U pacientů s renální odpovědí na konci roku léčby byla zaznamenána větší tendence k časné rekonstituci B‑lymfocytů než u non‑responderů.