Kombinace sirolimu, inhibitoru ACE a statinu v léčbě IgA nefropatie

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Cruzado JM, Poveda R, Ibernón M, et al. Low‑dose sirolimus combined with angiotensin‑converting enzyme inhibitor and statin stabilizes renal function and reduces glomerular proliferation in poor prognosis IgA nephropathy. Nephol Dial Transplant 2011;26:3596–3602.

IgA nefropatie (IgAN) je celosvětově nejčastější primární glomerulonefritidou (GN). V evropských zemích, Asii a Austrálii představuje asi 20–40 % ze všech GN, které byly verifikovány pomocí renální biopsie (RB). V Severní Americe a Kanadě je výskyt ale o něco nižší, dosahuje kolem 10 % RB. Dnes je již běžně akceptovanou skutečností, že 15–40 % nemocných s IgAN skončí do 20 let od stanovení diagnózy v chronickém dialyzačním programu. U dalších 20 % případů pak dojde k výraznému poškození renální tkáně. Na základě zejména observačních studií byly definovány některé prognostické znaky, které jsou spojeny s progresí onemocnění. Mezi ně patří mužské pohlaví, přítomnost hypertenze, proteinurie > 0,5 g/den a snížená glomerulární filtrace (GF) v době stanovení diagnózy. Podávání inhibitorů angiotensin‑konvertujícího enzymu (inhibitorů ACE) se doporučuje nejen u hypertoniků s IgAN, ale paušálně u všech pacientů s IgAN. Naopak doporučení pro podávání imunosupresivní medikace, jako třeba cyklofosfamidu u srpkovité formy IgAN se sníženou GF, nemají v doporučených postupech příliš silnou oporu a opírají se jen o ojedinělé práce (Ballardie, 2007).

Sirolimus (SRL) neboli rapamycin patří mezi makrolidy, které mají imunosupresivní schopnosti. Inhibuje receptor mTOR (mammalian target of rapamycin), který hraje klíčovou roli v buněčném růstu a proliferaci. Existuje několik menších studií, které zkoumaly efekt podávání SRL u různých GN včetně IgAN, a výsledky vesměs prokázaly zpomalení rychlosti poklesu GF, v menším procentu pak i pokles proteinurie.

Autoři komentovaného článku se rozhodli uspořádat studii, která by posoudila vliv podávání nízkých dávek SRL na progresi IgAN u nemocných s přítomností rizikových faktorů onemocnění. Celkem 23 nemocných s GF v rozmezí 30–60 ml/min a proteinurií > 1 g/den bylo randomizováno do dvou skupin, kde 14 z nich bylo léčeno kombinací SRL + enalapril + atorvastatin (skupina SRL) a 9 nemocných kombinací enalapril + atorvastatin (skupina KON). Primárním kombinovaným sledovaným ukazatelem studie byla variace výsledků složená z hematurie, proteinurie a krevního tlaku (TK) měřená v 6. a 12. měsíci léčby. Vstupně obdržel každý nemocný 6 bodů (2 za hematurii, 2 za proteinurii a 2 za TK). V 6. měsíci se posoudila změna v daném parametru oproti výchozí hodnotě a v 12. měsíci změna oproti 6. měsíci. Klasifikována byla jako: zlepšení +1 bod, beze změny 0 bodů a zhoršení –1 bod. Na konci 12. měsíce tedy mohl pacient mít od 0 bodů (zhoršení ve všech sledovaných parametrech) po 12 bodů (zlepšení ve všech sledovaných parametrech). Změna o ± 1 bod u proteinurie představovala změnu v koncentraci o ≥ 30 % proti předcházející, u TK byla změna o ± 1 definována jako nutnost měnit antihypertenzní medikaci či změna hodnot středního arteriálního TK o ≥ 10 % proti předcházejícím. U hematurie byla změna o ± 1 bod dána změnou při semikvantitativním kolorimetrickém vyšetření moči (0, +1, +2, +3, +4). Sekundárním cílovým ukazatelem studie byla změna GF měřená pomocí izotopové metody (51Cr‑EDTA) a změny v RB, pro něž byla použita Oxfordská klasifikace IgAN. Kromě toho byla sledována řada dalších dílčích parametrů.

Nemocní podstoupili RB před vstupem do studie a dále ve 12. měsíci léčby. Nálezy v RB byly posuzovány dvěma nezávislými patology v zaslepeném režimu.

Obě sledované skupiny byly srovnatelné z pohledu základních charakteristik. Průměrné koncentrace SRL byly 3,7 ng/ml ve 3. měsíci a 4,7 ng/ml ve 12. měsíci léčby. Dávky atorvastatinu se pohybovaly v rozmezí 10–40 mg, přičemž průměrná dávka byla 17,5 mg/den u skupiny SRL a 17,9 mg/den u skupiny KON. Enalapril se podával v průměrné dávce 15,7 mg/den ve skupině SRL a 16,7 mg/den ve skupině KON. V primárním kompozitním ukazateli složeném ze změn v TK, proteinurii a hematurii nebyl v 6. měsíci léčby mezi skupinami rozdíl; ten se objevil až po 12. měsících léčení, kdy skupina SRL vykazovala zlepšení výsledků (p = 0,02). Toto zlepšení bylo dáno zejména zlepšením v parametru hematurie, zatímco parametr TK byl u obou skupin na konci sledování identický a proteinurie byla nesignifikantně lepší ve skupině SRL (zde ale nelze očekávat, že by efekt byl dán samotným SRL, ale spíše podáváním inhibitorů ACE).

Významného rozdílu mezi skupinami ale bylo dosaženo v sekundárním sledovaném ukazateli GF, kdy u skupiny SRL došlo ke zvýšení GF o 5 ml/min/1,73 m2 oproti bazální hodnotě v 6. i 12. měsíci, zatímco ve skupině KON byl zaznamenán pokles GF o 8 ml/min/1,73 m2 v 6. měsíci léčby a tento pokles zůstal nezměněn i na konci roční terapie (p = 0,03). Z pohledu histologie nebyly pozorované změny tolik překvapivé. Přítomnost segmentální sklerotizace a atrofie v tubulointersticiu se v průběhu léčby u obou skupin neměnila, zatímco skupina se SRL vykazovala na konci léčby významné zmírnění mesangiální a endokapilární hypercelularity (až o 30 %), u skupiny KON to naopak byl nárůst endokapilární proliferace o 22 % a mesangiální hypercelularity o 34 %. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl mezi skupinami rozdíl.

Závěrem tedy autoři konstatovali, že přidání SRL v malých dávkách ke standardní léčbě inhibitory ACE a statiny je bezpečné a může vést ke stabilizaci GF a zmenšení proliferace v renálním parenchymu u nemocných s prognosticky nepříznivým průběhem IgAN.

Komentář

Komentovaná studie je určitou důležitou sondou do oblasti, kudy by se mohla ubírat léčba u rizikových nemocných s IgAN. Jejím pozitivem je nesporně skutečnost, že většina nemocných byla po roce léčby rebioptována (20 z celkového počtu 23), takže bylo možné účinost léčby sledovat přímo na histologických preparátech. Pokles endokapilární hypercelularity a mesangiální proliferace po terapii SRL jistě není překvapením, jelikož i experimentální práce ukazují, že SRL snižuje proliferaci mesangia a hladkých svalových buněk díky blokádě růstových faktorů (Lock, 2007). Naopak neovlivnil rozsah tubulární atrofie a intersticiální fibrózy, která je ale ve svém důsledku pro další osud renální funkce důležitější. Krátká doba sledování nemocných navíc nedovoluje odhadnout, jak by se renální funkce a močové nálezy vyvíjely po delší době léčby. Je totiž dobře známo, že SRL kromě pozitivního vlivu na snížení mesangiální hypercelularity vede k poškození podocytů a jejich růstu, nejspíše blokádou produkce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (Biancone, 2010; Letavernier, 2009). Jeho dlouhodobější podávání současně zvyšuje proteinurii, což je dobře známo z řady transplantačních studií (Padiyar, 2010). Zajímavé také je, že byl popsán de novo vznik IgA nefropatie v transplantované ledvině při léčbě SRL (Dittrich, 2004). SRL zde byl podáván jako prevence relapsu. Po jeho vysazení a převedení nemocných zpět na kalcineurinové inhibitory došlo poměrně rychle k vymizení proteinurie.

Krátká doba sledování a nízký počet nemocných jsou nepochybně největšími nedostatky této studie. Zlepšení primárního kompozitního sledovaného ukazatele navíc bylo způsobeno zejména poklesem počtu erytrocytů v močovém sedimentu, což samo o sobě nemá příliš velký klinický význam. Změny v proteinurii a TK mezi skupinami významné nebyly. Velmi opatrně je třeba hodnotit závěry studie i v parametru zlepšení GF u skupiny léčené SRL. Při podrobnějším prostudování výsledků a charakteristik obou podskupin se totiž ukazuje, že skupina KON měla v řadě vstupních parametrů horší výchozí podmínky (i když statistický rozdíl nebyl významný), což ji činilo rizikovější z pohledu možné progrese onemocnění. Tato skupina vykazovala vyšší věk (50 ± 9 vs. 42 ± 11 let; p = 0,07), vyšší BMI (29,0 ± 4,0 vs. 27,0 ± 3,0 kg/m2), vyšší systolický i diatolický TK, stejně jako vyšší střední arteriální tlak (102 ± 10 vs. 96 ± 7 mm Hg; p = 0,20). Současně také měla vyšší vstupní proteinurii (3,7 ± 1,6 vs. 2,9 ± 1,8 g/den), která oproti skupině SRL zůstala zvýšena v průměru o 1 g/den i přes léčbu jak v 6., tak ve 12. měsíci (na významnosti p = 0,1). Nabízí se otázka, jak by se renální funkce vyvíjela u skupiny KON v případě, že by se podařilo snížit proteinurii pod 1 g/den. Ve studii nebylo povoleno podávání kombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II, ani podávání aliskirenu. Obecně se dnes doporučuje, že čím je rizikovější skupina nemocných, tím větší by měla být snaha dosáhnout nízké proteinurie a co nejnižšího a ještě akceptovatelného TK.

Na jednoznačné doporučení pro podávání SRL u IgAN s velkou proliferací bychom si ale měli počkat do doby, než budou známy výsledky větších randomizovaných studií.

Literatura

  • Kategorie: Komentované články
  • Klíčová slova: nefropatie