Nové poznatky o patofyziologických regulacích poruchy fosfokalciového metabolismu: FGF-23 a jeho klinický význam

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Nakanishi S, Kazama J, Nii-Kono T, Omori K, Yamashita T, Fukumoto S, Gejyo F, Schigematsu T, Fugakawa M. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyreoidism in dialysis patients. Kidney Int 2005;67:1171-1178.

FGF-23 (fibroblast growth factor 23) je nově rozpoznaný růstový faktor, který výrazně zasahuje do regulace koncentrace fosforu v krvi. Ukazuje se, že se výrazně uplatňuje v patogenezi poruchy fosfokalciového metabolismu provázející selhání ledvin. Bylo sledováno, jaké jsou jeho koncentrace ve vztahu k tíži hyperparathyreózy, a to nejen v době měření, ale i v prospektivním dvouletém období.

Do prospektivní studie bylo zahrnuto celkem 103 pacientů dialyzovaných pro chronické selhání ledvin déle než 10 let a s koncentrací PTH nižší než 300 pg/ml (stanoveno jako intaktní PTH; koncentrace se pohybovaly v rozmezí 6-300 pg/ml), adekvátně dialyzovaných a bez předchozí parathyreoidektomie, nikdo z nich neměl diabetes mellitus. Byly odebrány krevní vzorky a séra zmražena při -80 °C po dobu dvou let. Pacienti byli poté dva roky klinicky sledováni, byli dialyzováni oproti roztoku s koncentrací kalcia 1,5 mmol/1 a z hlediska kostní nemoci byli léčeni tak, aby se jejich koncentrace PTH pohybovala mezi 150-300 pg/ml, koncentrace kalcia v krvi nebyla vyšší než 2,63 mmol/1 a koncentrace fosforu v séru byla nižší než 2,42 mmol/1 (tuto koncentraci bychom považovali dle současných doporučení za vysokou). Analoga či metabolity vitaminu D a/nebo vazače fosfátu v gastrointestinálním traktu byly indikovány ošetřujícím lékařem dle vývoje laboratorních ukazatelů.

Po dvouletém období byla stanovena koncentrace PTH a pacienti byli dle výsledku rozděleni do dvou skupin: první představovali ti, u nichž se koncentrace PTH během dvou let zvýšila na více než 300 pg/ml, případně byla provedena intervence na příštítných tělískách; druhou skupinu tvořil i pacienti s koncentrací PTH nižší než 300 pg/ml.

Do první skupiny, označené jako "refractory" hyperparathyreóza, náleželo 17 osob, druhá skupina, vyhodnocená jako "kontrolovaná" aktivita příštítných tělísek, zahrnovala 86 osob, tedy většinu .

Byly stanoveny parametry fosfokalciového metabolismu včetně kostního izoenzymu alkalické fosfatázy, intaktní PTH a FGF-23 (metodou ELISA; detekce kompletní molekuly).

Všech 103 pacientů bylo vyšetřeno opět po dvou letech (nulová mortalita). Nikdo z nich nepodstoupil během sledovaného období intervenci na příštítných tělískách.

Na vstupu do studie byla koncentrace FGF-23 velmi variabilní, v rozmezí od 14 do 98 646 ng/l, rozdíl tedy představoval několik řádů (koncentrace u zdravých dobrovolníků byla 27,8 ± 9,0 ng/ml).

Pacienti, kteří byli po dvou letech klasifikováni jako "refrakterní" z hlediska aktivity příštítných tělísek, měli výrazně vyšší vstupní koncentraci FGF-23 (uvedeno v grafu bez číselného vyjádření, rozdíl průměrných hodnot více než trojnásobný, p < 0,001). Žádný další ze sledovaných laboratorních ukazatelů (Ca, P, ALP, PTH) nepřispěl k predikci pozdější elevace PTH.

Autoři současně ukázali, že FGF-23 byl z jištěn v kostní tkáni (bioptické vzorky odebrané z hřebene kyčelní kosti). V tkáni příštítných tělísek jeho přítomnost zjištěna nebyla.

Při rozdělení pacientů podle koncentrace FGF-23 do skupiny s koncentrací < 7 500 ng/l a ≥ 7 500 ng/l nebyl na počátku sledování z jištěn žádný rozdíl v koncentracích parathormonu mezi takto definovanými podskupinami, avšak po dvouletém období se ukázalo, že ti pacienti, jejichž výchozí koncentrace FGF-23 byla vyšší než 7 500 ng/l, mají výrazně vyšší hodnoty PTH. Ukazuje se tedy, že vyšší koncentrace FGF-23 mohou být určitým prediktorem pro pozdější rozvoj hyperparathyreózy. Autoři uzavírají, že stanovení FGF-23 by mohlo představovat příslib pro odhad budoucího vývoje kostní nemoci u dialyzovaných pacientů.

Komentář

Je známo, že významnou terapeutickou cestu pro dosažení úpravy nadměrné aktivity příštítných tělísek při selhání ledvin (sekundární hypeparathyreóza) představuje podání metabolitů či analog vitaminu D. Praktická aplikace těchto léků však má četná úskalí. Nejvíce je v povědomí riziko byperkalcémie a byperfosfatémie.

Koncentrace kalcia a fosforu v krvi se zvýší vlivem vitaminu D tehdy, pokud absorpce těchto minerálů v GIT převýší jejich apozici do kostí. Apozice do kostí je problematická za dvou zcela rozdílných situací: bud je kostní přestavba natolik snížená, že není možné fosfor ani vápník do osteoidu zabudovat (neboť nemineralizovaný osteoid není k dispozici, nevytvořil se), nebo je kostní přestavba natolik rychlá, že uvolňování vápníku a fosforu z kosti je vyšší než případná mineralizace vytvářeného osteoidu. První situace je známa jako adynamická forma kostní nemoci, její příčiny jsou komplexní a je jisté, že naše znalosti o nich jsou podstatně menší, než bychom si přáli. jednou z možných příčin je i nepřiměřená terapie vitaminem D. Druhá situace znamená neúspěšnou léčbu, hovoříme o tzv. rezistenci na vitamin D. Ukazatele, které by mohly pomoci odhadnout, že daný pacient bude na konzervativní terapii rezistentní, v klinické praxi chybějí. Koncentrace PTH je v tomto smyslu. jen hrubě orientační, poněkud přínosnější je velikost příštítných tělísek.

FGF-23 je nedávno rozpoznaný cirkulující fosfaturícký faktor. jeho koncentrace v krví prudce stoupají po fosfátové zátěži a jeho hlavním fyziologickým účinkem je zvýšení fosfaturie. Současně působí inhibičně na syntézu kalcitriolu. v ledvinách. Znamená to, že při zvýšení sérové koncentrace fosforu nastává zvýšení FGF-23, důsledkem tohoto zvýšení je sice normalizace fosfatémie (při zachovalé funkci ledvin), ale současně snížení koncentrací kalcitriolu. Takto vzniklý deficit kalcitriolu indukuje rozvoj sekundární hyperparathyreózy.

Při selhání ledvin navíc chybí fosfaturická odpověď, FGF-23 je zvýšeno až v rozsahu tří řádů (Imanishi, 2004).

Poznatky o FGF-23 jsou v začátcích. Studie jsou dosud prakticky jen z japonských pracovišť, faktor nepatří k běžně stanovovaným parametrům. Objevuje se však hypotéza, že může být zodpovědný za snížení produkce kalcitriolu v časných fázích poklesu funkce ledvin. Dosud se předpokládalo, že pokles syntézy kalcitriolu. probíhá paralelně se zánikem funkčního renálního parenchymu. Ukazuje se však, že FGF-23 působí pokles kalcítriolu. dříve (Gutierrez, 2005). Protože vzestup koncentrace FGF-23 nastává při zátěži fosforem a při hyperfosfatémii, znamená to, že kontrola hodnot fosfatémie má pro zachování produkce kalcitriolu klíčovou roli a že patogenetická role hyperfosfatémie v časných fázích renálního postižení je pro pozdější vývoj renální kostní choroby primární a klíčová (Shigematsu, 2004).

K těmto poznatkům přináší práce další poznatky o významu FGF-23 při renálním selhání. Zdá se, že stanovení FGF-23 by mohlo přispět k rozpoznání pacientů rizikových z hlediska pozdějšího rozvoje refrakterní byperparatbyreózy. Výzkumy v této oblasti jsou však v počátku.

Literatura