Nové experimentální poznatky o proteinurických nefropatiích

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Takase O, Marumo T, Omak N, Hirahashi J, Takayanagi A, Hishikawa K, Hayashi M, Shimizu N, Fujita T, Saruta T. NF- kB -dependent increase in intrarenal angiotensin II induced by proteinuria. Kidney Int 2005;68:464-473.

Již poměrně dlouhou dobu se předpokládá, že intrarenální exprese komponent systému renin-angiotensin (RAS) je řízena jinými mechanismy než hladinami cirkulujícího angiotensinu II. Blokáda intrarenální aktivity systému RAS je přitom klíčovým opatřením současné renoprotektivrú terapie. Hypertenze, diabetes i proteinurie jsou prokázané rizikové faktory zvyšující intrarenální aktivitu RAS. Bližší poznání patofyziologických mechanismů je velmi důležité, protože jejich případná blokáda může přinést nové budoucí postupy v renoprotekci.

Cílem této práce bylo v experimentálním modelu proteinurické nefropatie prokázat, že proteinurie zvyšuje aktivitu transkripčního faktoru NF-κB. Proteinurie byla navozena jednostrannou nefrektomií u šestitýdenních samic laboratorního potkana kmene Wistar s následným intraperitoneálním podáním bovinního albuminu. Některá zvířata dostala do renální arterie rekombinantní adenovirus obsahující specifický inhibitor faktoru NF-κB ještě před podáním albuminu. Tyto skupiny byly použity proto, aby se jasně odlišil účinek tohoto transkripčního faktoru. Po sedmidenním podávání albuminu byla zvířata usmrcena a ledvina odstraněna, její části pak byly fixovány pro další molekulárně-biologické vyšetření (Western Blot, RT-PCR, imunohistologické vyšetření.

Autoři zjistili, že blokáda aktivace intrarenálního transkripčního faktoru NF-κB vedla u zvířat s proteinurií ke snížení produkce proteinu i exprese mRNA intrarenálního angiotensinogenu a angiotensinu II. Tato blokáda nevedla ke změnám v expresi ACE ani receptoru typu 2 pro angiotensin II. Exprese ACE2, enzymu , který metabolizuje angiotensin I a II, byla u kontrolních zvířat snížena v buňkách proximálních tubulů. U zvířat, jimž byl aplikován inhibitor transkripčního faktoru, se ale nezměnila.

Tato studie přesvědčivě prokázala, že proteinurie zvyšuje intrarenální aktivitu angiotensinu II a že toto zvýšení závisí na aktivaci transkripčního faktoru NF-κB. Na tomto mechanismu se mohou rovněž podílet snížená exprese ACE2 a zvýšená exprese angiotensinogenu. Protože je transkripční faktor NF-κB spouštěčem genů pro prozánětlivé cytokiny hrající roli ve fibrogenezi, lze předpokládat, že jeho terapeutická blokáda může být v budoucnu jedním z nových renoprotektivních opatření u proteinurických nefropatií.

Komentář

V současnosti je široce přijímána hypotéza o vlivu proteinurie v progresi chronických proteínurických nefropatií. Předpokládalo se, že proteinurie zvyšuje přepis prozánětlivých genů uplatňujících se v následném tkáňovém poškození a vzniku fibrózy. Transkripčním faktorem neboli spouštěčem přepisu. těchto genů je právě NF-κB. Autoři tohoto experimentu blokovali aktivitu tohoto transkripčního faktoru tak, že metodou tzv. genové terapie použili adenovirus jako vektor k zakomponování funkční části IκB do genomu především proxímálních tubulů. Adenovirus byl aplikován do renální arterie, a je tedy pravděpodobné, že byl většinou zachycen právě v ledvině. V případě blokády NF-κB nedošlo u proteinurických zvířat ke zvýšení aktivity angiotensínu II. Tato práce je tak jasným důkazem, že se NF-κB přímo uplatňuje ve zprostředkování tkáňového poškození u proteinurických nefropatií. Již dlouho je známo, že proteinurie zvyšovala intrarenální aktivitu RAS, ale mechanismus nebyl dosud zřejmý (Mezzano, 2001). Tato komentovaná práce je významná rovněž tím, že sledovala exprese angíotensin-konvertujícího enzymu 2, který pravděpodobně snižuje aktivitu angiotensinu I a II (Crackower, 2002). Tato práce tak nalezla dva cíle nové možné renoprotekce: blokádu NF-κB a aktivaci ACE2. Potíž je v tom, že metoda genové terapie je zatím obtížně představitelná v klinice. Množství podaného adenoviru jako vektoru by bylo u lidí obrovské i nákladné a rovněž není jasné, zda by nemohlo dojít k nějaké náhodné mutaci a přenosu závažného onemocnění. Jinou metodou genového přenosu je použití liposomů, ale technologie jejich přípravy je náročná. Rovněž si není možné představit dlouhodobou "celotělovou" blokádu. tak základního transkripčního faktoru, jako je právě NF-κB. Nemocní by byli vystaveni minimálně vyššímu riziku infekcí. Intrarenální podání je zase zjevně invazivní metodou.

Hlavní význam této studie tak zatím vidím v průkazu role NF-κB v aktivaci intrarenálního systému RAS u proteínurickýcb nefropatií. Od pato.fyziologických poznatkú po jejich klinické uplatnění je asi zatím daleko.

Literatura

  • Kategorie: Komentované články
  • Klíčová slova: nefropatie