Myeloablativní chemoterapie a transplantace kmenových buněk u myelomu nebo primární amyloidózy s renálním postižením
Gertz AG, Leung N, Lacy MQ, Dispenzieri A. Myeloablative chemotherapy and stem cell transplantation in myeloma or primary amyloidosis with renal involvement. Kidney Int 2005;68:1464-1471.
Mnohočetný myelom
Mnohočetný myelom (MM) je zodpovědný za 1 o/o všech a 10 o/o hematologických malignit. Incidence MM je v USA 4,1/100 000 obyvatel za rok, což představuje asi 15 270 nových nemocných ročně, z nichž více než dvě třetiny na toto onemocnění také zemřou. Průměrný věk v době diagnózy je 66 let. Přes nesporné pokroky v léčbě zůstává toto onemocnění stále nevyléčitelné (s výjimkou menší části nemocných podstupujících alogenní transplantaci periferních kmenových buněk). U 60 % nemocných lze v moči detekovat monoklonální lehké řetězce. Medián sérové koncentrace kreatininu je v době stanovení diagnózy 106 μmol/1; u 29 o/o nemocných jsou ale hodnoty kreatininu v rozmezí 106-176 μmol/1 a u 19 o/o jsou vyšší než 176 μmol/1.
Autor v této metaanalýze sleduje vliv renálního postižení na různé léčebné postupy a na celkové přežívání nemocných. Kromě konvenční chemoterapie (kombinace melfalan + kortikoidy a VAD) se stále více uplatňuje léčba prostřednictvím transplantace periferních kmenových buněk, ve většině případů autologní (autoSCT), u menší části pacientů alogenní (alloSCT). Dvě prospektivní studie ukázaly lepší přežívá ní nemocných s normální či mírnou renální insuficiencí (kreatinin < 150 μmol/1), kteří byli léčeni autoSCT v porovnání s konvenční chemoterapií. Ještě lepších výsledků lze dosáhnout, pokud nemocní podstoupí tandemovou autoSCT (dvě trasplantace za sebou). Ve studii 88 nemocných léčených pouze konvenční chemoterapií nebyl rozdíl v celkovém přežívání mezi nemocnými s normální renální funkcí a těmi s renální insuficiencí, i když léčba vedla ke zlepšení renálních parametrů. Horní věková hranice pro kandidáty vhodné k autoSCT je v USA 73 let. Přípravný režim vysokodávkované chemoterapie před autoSCT zahmuje melfalan v dávce 140-200 mg/m2 , přičemž dávky kolem 280 mg jsou spojeny s lepší odpovědí na léčbu. Renální insuficience většinou nemá negativní vliv na toleranci chemoterapie, problémem ale mohou být přípravné režimy, které používají kromě melfalanu také 166holmiun (DOTMP). U nemocných s renální insuficiencí vedlo podávání 166holmia k poškození renálního endotelu a rozvoji trombotické mikroangiopatie s renálním selháním až u 17 % nemocných a ke zvýšené incidenci hemoragické cystitidy.
Většina citovaných prací se shoduje v tom, že renální insuficience neovlivňuje odpověď na podávanou chemoterapii spolu s autoSCT, ani pravděpodobnost navození remise. Renální selhání není kontraindikací autoSCT, renální funkce se během vysokodávkované chemoterapie nezhoršují, výjimečně jsou popisováni nemocní se zlepšením renálních parametrú. Co však zhoršené renální funkce negativně ovlivňuje, je celkové přežívání nemocných. Medián přežití nemocných se vstupní koncentrací kreatininu > 177 μmol/l je jen 8,6 měsíce. Stodenni mortalita u nemocných s renálním selháním podstupujících autoSCT závisí na třech faktorech: index 3 a více podle Eastern Cooperative Oncology Group, hemoglobin < 95 g/1 a sérový kreatinin > 440 μmol/l.
Amyloidóza
Postižení ledvin a především nefrotický syndrom (NS) jsou nejčastějším důvodem indikace nemocných s primární amyloidózou (AL) k autologní transplantaci periferních kmenových buněk. Padesát šest procent nemocných s primární amyloidózou má v době stanovení diagnózy proteinurii větší než 1g/den a 44 % má plně vyjádřený nefrotický syndrom. Na rozdíl od mnohočetného myelomu nejsou v řadě případů nemocní s AL léčeni indukční chemoterapií, ale podstupují přímo přípravný režim vysokodávkovanou chemoterapií s následnou autoSCT.
Autor článku se zaměřuje na vyhodnocení dat týkajících se renálních parametrů u skupiny 171 pacientů s AL léčených autoSCT na Mayo Clinic. Medián sérové koncentrace kreatininu byl v době diagnózy 97 μmol/l (53-345), u 9 % nemocných dosáhl > 177 μmol/l. Průměrná proteinurie byl a 3,7 g/den, albuminémie 28 g/1, věk 55 let. Orgánové remise po autoSCT dosáhlo 68 % nemocných, jen 12 zemřelo. Medián přežívání zatím nebyl dosažen (většina nemocných žije), ale předpokládá se kolem šesti let. Peritransplantační mortalita byla 12 %; jedna pětina zemřelých měla sérovou koncentraci kreatininu > 176 mol/l.
Dále zde autor cituje několik studií, které vyhodnocovaly rizikové faktory pro celkové přežívání nemocných i peritransplantační mortalitu. Většina se shoduje na tom, že jednoznačně rizikovější jsou nemocní s hypotenzí (sTK < 90 mm Hg), synkopami , významným myokardiálním postižením/selháváním, dysautonomií a hypalbuminémií. V porovnání s nemocnými podstupujícími autoSCT z d;vodu jiných hematologických malignit mají nemocní s AL specifické projevy toxického postižení chemoterapií - častější výskyt toxického megacolon, krvácení do střev, těžší formy mukositidy. Mnohem častěji se u nich také vyvine renální selhání, které je časově vázané na podání vysokodávkovaného melfalanu (postconditioning). Toto poškození je spojeno se vzestupem kreatininu o více než 50 % oproti vstupním hodnotám během 48 hodin od podání. Příčinou je nejspíše tubulární postižení a je specifické pro primární amyloidózu. Rizikovými faktory jsou vyšší věk, hypalbuminémie, nefrotická proteinurie, terapie diuretiky a aktivní močový sediment. Renální selhání (až ve 20 % případů) je v naprosté většině případů reverzibilní. Pokud ale nedojde k reparaci renálních funkcí, přežívání těchto nemocných se významně zkracuje.
Na závěr je projednávána otázka postupu u nemocných, u nichž se primární amyloidóza manifestuje renálním selháním. I tito pacienti , pokud nemají více než dva postižené orgány (včetně ledvin) a další rizikové faktory, mohou být kandidáty pro autoSCT. Ta většinou předchází provedení transplantace ledviny. V případě postižení jenom ledvin nyní někteří autoři navrhují i opačný postup, tedy nejp1ve transplantaci ledvin a ve druhé fázi autologní transplantaci kmenových buněk, a to z důvodu předpokládaného snížení peritransplantační morbidity i mortality.
Komentář
- Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al. Results of autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patiens with renal failure. Br J Haematol 2001;114:822-829.
- Blum W, Khoury H, Lin HS, et al. Primary amyloidosis patiens with significant organ dysfunction tolerate autologous stem cell transplantation after conditioning with single-dose total body irradiation alone: A feasibility study. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:397-404.
- Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patiens undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case control study. Blood 2004;103:3960-3963.
- Hahn T, Rondelu C, Shaukat A, et al. Acute renal failure requiring dialysis after allogenic blood and marrow transplantation identifies very poor prognosis patients. Bone Marrow Transplant 2003;32:405-410.
- Indie K, Email R, Meyer RM. The role of high-dose chemotherapy and stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: a practice guideline of the Cancor Care Ontario Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med 2002;136:619-629.
- Leung N, Dispenziezi A, Fervenza FC, et al. Renal response after highdose melphalan and stem cell transplantation is a favorable marker in patiens with primary systemic amyloidosis. Am J Kidney Dis 2005;46:270-277.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: amyloidóza; mnohočetný myelom
Mnohočetný myelom
Většina prací zmiňovaných v přehledu hodnotila retrospektivní studie s malým počtem nemocných (n 6-42). Zatímco v řadě z nich nebyla dávka melfalanu redukována, ukazuje práce Badrose na souboru 81 nemocných (Badros, 2001), že dávka melfalanu 140 mg/m2 je u nemocných s renálním postižením (27 pacientů bylo dialyzovaných) stejně účinná jako dávka 200 mglm2 a navíc je spojena s podstatně menší toxicitou (o 40 % nižší výskyt plicních komplikací, o 20 % méně hypotenzí a o 30 % méně mukositid). Pokud má nemocný renální insuficienci (včetně selhání) stabilizovanou, je možné ho na základě výše zmíněných prací indikovat k autoSCT. Podstatně jiná je ale situace v případě alloSCT, kde přežívání nemocných, kteří vyvinou renální selhání v průběhu transplantace, je extrémně špatné. Podle práce Hahna (Habn, 2003) u 20 z 97 nemocných podstupujících alloSCT došlo k renálnímu selhání a 18 z nich v jeho důsledku zemřelo. Ledviny navíc mobou být cílem GVHD, a tím významně zhoršovat prognózu nemocných. Z těchto důvodů je u nemocných s MM a renálním poškozením jednoznačně doporučována autoSCT.
Neexistují randomizované kontrolované studie, které by daly jednoznačnou, odpověď na otázku, jak tyto nemocné léčit. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative nedoporučuje (právě vzhledem k absenci randomizovanýcb studií) indikovat k transplantaci nemocné se vstupní koncentrací kreatininu > 150 μmol/l vyjma situace, kdy tito nemocní po podání indukční chemoterapie (nejčastěji VAD) zlepší kreatinin pod tuto hodnotu (Imrie, 2002). Pokud již podstupují vysokodávkovanou chemoterapii, pak by dávka melfalanu měla být zredukována na 140 mg/m2 jelikož při stejné účinnosti je méně toxická.
Amyloidóza
Odpověď na léčbu u AL se hodnotí jednak jako bematologická remise (vymizení M-komponenty v séru a normalizace počtu plazmatických buněk v kostní dřeni), jednak jako ogánová remise (přesně definované změny v myokardu, játrech, ledvinách, autonomním nervstvu či pokles aktivity při scintigrafickém průkazu amyloidu pomocí 99maprotininu či 1311SAP). Primárním cílem autoSCT je navození hematologické remise, ogánová se za remisí hematologickou opožďuje (závisí na redukci/resorpci amyloidových depozit v postiženém orgánu, což z časového hlediska představuje proces několika měsíců). Ve studii Leunga (Leung, 2005) byla renální odpověď zaznamenána u 60,3 % hodnocených nemocných. U 37,9 % došlo k redukci proteinurie o více než 90 % a u 15,5 % se proteinurie dostala do fyziologických rozmezí. Medián do remise (renální) byl 12 měsíců. Nemocní s renální remisí měli lepší celkové přežívání v porovnání s těmi, kteří neodpověděli (p = 0,01). Ve snaze redukovat toxicitu přípravných režimů z pohledu renálního postižení se objevila práce referující o celotělovém ozáření v dávce 550 cGy, které bylo použito místo vysokodávkovaného melfalanu (Blum, 2003). Tato léčba navodila hematologickou remisi v 45 %, proteinurie klesla u tří nemocných prakticky na desetinu vstupní hodnoty a u zbylých dvou pacientů pod 1 g/24 hodin.
Hlavní snabou většiny center je nyní maximálně redukovat peritransplantační mortalitu (pod 10 %). S tím do značné míry souvisí správný výběr vbodných kandidátů pro autoSCT (věk < 65 let, méně než tři postižené orgány, bez anamnézy synkop, systolický TK > 90 mm Hg a tloušťka interventrikulárního septa < 15mm). Lepší přežívání nemocných po autoSCT v porovnání s konvenční cbemoterapií je do značné míry přisuzováno výběru "lepších" nemocných pro autoSCT. Pokud by i tato skupina vhodná k transplantaci byla léčena konvenční chemoterapií, její medián přežití by byl kolem 42 měsíců. Z tohoto pohledu je tedy nutné, aby byly co nejdříve k dispozici kontrolované randomizované studie, které by ukázaly lepší přežívání nemocných podstupujících autoSCT.
Tento trend podporuje zatím pouze jedna studie z Mayo Clinic (Dispenzieri, 2004), kde srovnávali celkové přežívání 126 nemocných s AL (63 podstupujících autoSCT a 63 léčeno konvenční chemoterapií). Ve všech sledovaných obdobích bylo přežívání ve skupině autoSCT lepší než u skupiny kontrolní (jednoleté: 89 vs. 71 %; dvouleté: 81 vs. 55 %; čtyřleté 71 vs. 41 %).