Současné užívání statinů s tacrolimem je bezpečnější než s cyklosporinem

Lemahieu WPD, Hermann M, Asberg A, Verbeke K, Holdaas H, Vanrenterghem Y, Maes BD. Combined therapy with atorvastatin and calcineurin inhibitors: No interaction with tacrolimus. Am J Transplant 2005;5:2236-2243.

Kardiovaskulární komplikace představují nejčastější příčinu morbidity a mortality u nemocných po orgánových transplantacích. Výskyt hyperlipidémie je u těchto nemocných častější než u běžné populace. To je důvodem časté preskripce statinů také u nemocných po transplantaci ledviny. Je bohužel známo, že současná léčba statiny a cyklosporinem A zvyšuje riziko vzniku závažných nežádoucích účinků této léčby - především rhabdomyolýzy. Tato skutečnost je vysvětlována kompetitivním inhibičním efektem cyklosporinu na katabolismus statinů. Místem "soutěže" cyklosporin u a statinů je především cytochrom P450 3A4 a P-glykoprotein. Proto jsou většinou používány nižší dávky statinů právě u těch nemocných, kteří sou ­ časně užívají také cyklosporin A.

Tacrolimus nebo cyklosporin A, oba kalcineurinové inhibitory, se v současnosti používají ve většině transplantačních centrech jako základní stavební kameny imunosuprese po transplantaci ledviny. Z klinických pozorování vyplývá překvapivý fakt, že kombinace tacrolimu a statinů je bezpečnější než kombinace cyklosporinu a statinů. Současné experimenty in vivo prokázaly, že tacrolimus nemá žádný vliv na eliminaci statinů na uvedeném cytochromu a glykoproteinu.

Tato komentovaná práce si kladla za cíl provést farmakokinetickou studii u zdravých dobrovolníků užívajících atorvastatin buď společně s krátkodobou léčbou cyklosporinem A současně s tacrolimem, nebo bez této léčby. Této studie se zúčastnil o 13 zdravých mužských dobrovolníků. Nejdříve byla vyšetřena aktivita cytochromu CYP3A4, P-glykoproteinu a celková aktivita cytochromu, následně dobrovolníci užívali atorvastatin v dávce 40 mg/d od třetího do sedmého dne, kdy byla opět vyšetřena aktivita cytochromu spolu s provedením farmakokinetické křivky atorvastatinu osmý den. Devátý a desátý den dostali dobrovolníci jeden z kalcineurinových inhibitorů a následný den bylo provedeno biochemické vyšetření aktivit cytochromu, glykoproteinu a farmakokinetika atorvastatinu. Po jednom až dvou týdnech tzv. "wash-out"období byl stejný pokus proveden s druhým kalcineurinovým inhibitorem. Osm dobrovolníků se z účastnilo i druhého experimentu, kdy byl vyšetřován vliv dalších statinů - fluvastatinu, pravastatinu a simvastatinu na bazální aktivitu cytochromu a glykoproteinu in vivo.

Autoři zjistili, že po přidání cyklosporinu dochází až k 15násobnému zvýšení expozice atorvastatinu a podobně, i když v menší míře, i ke zvýšení expozice metabolitů atorvastatinu. V případě, kdy byl přidán tacrolimus, byly koncentrace atorvastatinu nezměněné a shodné s jeho hodnotami za bazálních podmínek. Krátkodobé přidání cyklosporinu (2,5 mg/kg) ani tacrolimu (0,0625 mg/d) nevedlo ke změně koncentrací kreatininfosfokinázy ani aminotransferáz. Celková aktivita cytochromu, cytochromu CYP3A4 ani P-glykoproteinu nebyla ovlivněna samotným podáním atorvastatinu, ani kombinací atorvastatinu a tacrolimu. V případě, kdy byl přidán cyklosporin A, došlo k významnému snížení jaterní i intestinální aktivity P-glykoproteinu a k výraznému zvýšení intestinální aktivity cytochromu CYP3A4. Simvastatin sám o sobě rovněž zvýšil intestinální aktivitu cytochromu CYP3A4. Fluvastatin a ni pravastatin neměly na aktivitu cytochromu žádný vliv.

Tato studie tak poprvé prokázala, že na rozdíl od cyklosporinu A tacrolimus neovlivňuje vstřebávání a degradaci atorvastatinu. Nemocní s hyperlipidémií léčení tacrolimem tak mohou užívat běžné dávky atorvastatinu a pravděpodobně i ostatních statinů bez nutnosti redukovat jejich dávky.

Komentář

Nemocní po transplantaci ledviny mají často přítomnu hyperlipidémii. je známo, že její příčiny jsou různé. Podílí se na ní častá obezita a nesprávné dietní návyky. Velkou roli však hraje také použitá imunosupresivní terapie. Cyklosporin A a steroidy významně ovlivňují koncentrace celkového cholesterolu, sirolimus zase významně zvyšuje koncentrace triglyceridů a v menší míře cholesterolu. Tacrolimus ovlivňuje plazmatické koncentrace lipidů v menší míře, mykofenolát mofetil je neovlivňuje vůbec.

Hyperlipidémie je považována za jeden z rizikových faktorů vzniku chronické transplantační nefropatie - nejčastější příčiny zániku funkce štěpu v dlouhodobém sledování. Tyto údaje byly získány především z experimentálních modelů, jsou však dosud považovány za významné i v humánní medicíně. První nadšení ze snížení výskytu chronické rejekce transplantovaného srdce při léčbě pravastatinem rychle vyprchalo poté, co další studie neprokázaly vůbec žádný vliv na osudy transplantovaných orgánů. Proto byla provedena multicentrická, prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplant), která sledovala dlouhodobý efekt fluvastatinu na vznik kardiovaskulámích komplikací a také na osud transplantované ledviny (Holdaas, 2003). Tato studie ukázala, že léčba 40 až 80 mg fluvastatinu významně neovlivňuje přežití štěpu, avšak významně snižuje riziko vzniku závažných kardiovaskulárních příhod. Studie ALERT také byla první, která sledovala účinek statinů na velké skupině nemocných po transplantaci ledviny.

Statiny jsou v klinické transplantologii dlouho a široce používanou lékovou skupinou. Důvodem jsou poznatky o jejich účincích v běžné populaci. Současné poznatky ukazují, že cílové koncentrace LDL cholesterolu jsou asi významně nižší (2,5 mmol/l) než v minulosti doporučované. Tyto cílové hodnoty LDL cholesterolu jsou dosahovány jen za použití vysokých dávek statinů (Bossem, 2005). Tím se ale významně zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků této léčby především u rizikových populací, za které lze považovat také skupinu nemocných užívajících imunosupresiva. V minulosti jsme byli svědky závažných komplikací při současné léčbě cyklosporinu a simvastatinu. Důvodem byla nepochybně zvýšená expozice simvastatinu způsobená kompeticí o cytochrom CYP3A4. I když tato komentovaná studie prokázala, že se podobně zvyšuje expozice atorvastatinu při léčby cyklosporinem A, nebyly pozorovány závažné komplikace této současné léčby. Vysvětlením může být dostatečný efekt běžně používaných nižších dávek v rozmezí 10-20 mg. Podobně bezpečné se zdají být i dávky fluvastatinu v rozmezí 40-80 mg .

Tato studie přinesla pro kliniky velmi závažné zjištění. Tacrolimus, v současnosti hojně používané imunosupresivum u orgánových transplantací, neovlivňuje metabolismus atorvastatinu a pravděpodobně ani ostatních statinů. To je velmi důležité, protože nyní budeme moci léčit naše rizikové nemocné takovými dávkami účinných statinů, které bezpečně sníží koncentrace LDL cholesterolu k novým cílovým hodnotám.

Literatura