Fokálně segmentální glomeruloskleróza může být (překvapivě) také důsledkem mutace iontového kanálu
Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. : A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 2005;308:1801ń1804.
Fokálně segmentální glomeruloskleróza je progresivní onemocnění glomerulů se zvláště vysokým výskytem u Afroameričanů, které končí zhruba u 50 % pacientů do deseti let od diagnózy vývojem terminálního selhání ledvin. Jde zřejmě o klinickopatologický syndrom vyvolaný různými etiologickými příčinami (lymfocyty produkovaný faktor zvyšující permeabilitu glomerulů?, vity, toxické látky, léky). Nejasná a nejednotná etiologie je zřejmě hlavní příčinou neuspokojivých terapeutických výsledků. V posledních letech byly u familiárně vázaných případů nefrotického syndromu a fokálně segmentální glomerulosklerózy popsány mutace několika podocytárních proteinů (nefrinu, podocinu a α-aktininu 4).
V komentované práci autoři identifikovali genetickou příčinu familiární formy fokálně segmentální glomerulosklerózy u rozsáhlé novozélandské rodiny britského původu. U postižených osob v této rodině se vyvinula nefrotická proteinurie ve 3. až 4. dekádě jejich života a u zhruba 60 % z nich došlo k vývoji terminálního selhání ledvin do deseti let od diagnózy. Předchozí analýza ukázala, že onemocnění je v této rodině vázáno na dlouhé raménko 11. chromosomu (11q) (Winn et al., 1999). Poté, co se podařilo zúžit inkriminovanou oblast na 2,1 cM, provedli autoři přímým sekvenováním systematickou analýzu všech známých, nových a předpovězených genů v této oblasti. Po vyšetření 42 jiných kandidátních genů byl nakonec jako pravděpodobný kandidát vytipován gen pro iontový kanál TRPC6 (transient receptor potential cation channel 6). Postupně bylo sekvenováno všech jeho 13 exonů a byla identifikována mutace ve 2. exonu, která vede k záměně prolinu za glutamin v pozici 112 tohoto proteinu. Tato varianta byla přítomna u všech 20 postižených osob a současně nebyla nalezena v žádné publikované databázi polymorfismů ani u kontrolních osob s renálním onemocněním. Autoři poté ukázali pomocí imunofluorescence a hybridizace in sítu, že TRPC6 je přítomen v glomerulech a tubulech. Transfekce lidských embryonálních buněk mutantním TRPC6 proteinem ukázala zvýšenou aktivitu mutovaného iontového kanálu (zřejmě v důsledku jeho zvýšené inserce do buněčné membrány) spojenou se zvýšením intracelulárního kalcia, např. po stimulaci angiotensinem II.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000;24:349-354.
- Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein - nephrin- is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1:575-582.
- Vazquez G, Wedel BJ, Aziz O, et al. The mammalian TRPC cation channels. Biochim Biophys Acta 2004;1742:21-36.
- Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. Linkage of a gene causing familial focal segmental glomerulosclerosis to chromosome 11 and further evidence of genetic heterogeneity. Genomics 1999;58:113-120.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: glomerulopatie; podocyty
Po objevu nefrinu (jehož mutace je příčinou kongenitálního nefrotického syndromu finského typu) jako základní molekuly tvořící přepážku mezi výběžky podocytů (slit diaphragm), která je rozhodujícím místem bránícím průniku krevních bí1kovin do glomerulárního filtrátu (Kestila et al ., 1998), byla zaměřena intenzivní pozornost na další podocytární proteiny, zejména ty, které zprostředkují vazbu nefrinu k aktinovému cytoskeletu (podocin, α-aktinin 4, CD2AP). Podocin a α-aktinin 4 byly identifikovány jako příčiny hereditárních forem fokálně segmentální glomerulosklerózy, mutace CD2AP mohou. disponovat k vývoji fokálně segmentální glomentlosklerózy u. Afroameričanů, význam mutací CD2AP u Evropanů je t.č. nejistý. Na základě známých vazeb familiárního výskytu fokálně segmentální glomerulosklerózy i na jiné oblasti genomu se předpokládalo, že budou identifikovány další genetické příčiny fokálně segmentální glomerulosklerózy. Kandidátními geny byly zejména geny kódující podocytární proteiny, které hrají roli ve funkci "slit diaphragm", cytoskeletu podocytů, vazbě podocytů ke glomerulární bazální membráně a event. udržování negativního náboje podocytů.
Objevení mutace iontového kanálu TRPC6 jako příčiny familiárně vázané fokálně segmentální glomerulosklerózy je proto určitým překvapením a ukazuje (nebo spíše potvrzuje), že naše dosavadní informace o biologii podocytů jsou nedostatečné. Rodina těchto iontových kanálů byla původně identifikována u banánové mušky Drosophily a poté bylo zjištěno, že se obdobné iontové kanály vyskytují i u savců. TRPC6 je iontově neselektivní kanál pro kationty, který zřejmě i v podocytech ovlivňuje zejména vstup kalcia do buňky (Vazquez et al., 2004).
Mechanismus, jakým aktivační mutace genu pro tento kanál vede k vývoji fokálně segmentální glomerulosklerózy, je t.č. nejasný.]ednou z možností je apoptóza podocytů v důsledku zvýšeného intracelulárního obsahu kalcia. Není také jasné, proč dochází ke klinickým projevům tohoto geneticky podmíněného onemocnění až u osob středního věku. ]e možné, že pro vznik onemocnění je potřebný ještě nějaký další, zatím neidentifikovaný faktor.
Význam objevu mutace TRPC6 jako příčiny hereditární fokálně segmentální glomerulosklerózy není ani tak v genetické diagnostice tohoto onemocnění, ale spíše v možném lepším pochopení funkce podocytů, jejich aktivace a odpovědi na exogenní podněty, včetně angiotensinu II. Vzhledem k tomu, že alespoň u tohoto typu mutace může angiotensin II přímým působením na své receptory na podocytech kanál TRPC6 dále aktivovat a akcelerovat tím apoptózu podocytů, může podávání antagonistů angiotensinu zpomalit progresi tohoto onemocnění přímým působením na podocyty (aniž by muselo dojít k ovlivnění glomerulární hypertenze). Lepší pochopení významu role TRPC6 v aktivaci podocytů by mohlo umožnit přípravu inhibitorů tohoto kanálu jako potenciálně účinných léků tohoto zatím jen obtížně léčitelného onemocnění.