Včasná léčba anémie zřejmě zpomaluje progresi chronických renálních onemocnění

Léčba anémie dialyzovaných pacientů rekombinantním lidským erytropoetinem je rutinní součástí komplexní péče o dialyzované pacienty. Časné úpravě anémie je věnováno podstatně méně pozornosti: jen přibližně 10–20 % pacientů je léčeno již v predialyzačním období, přitom byly dokumentovány příznivé zkušenosti s úpravou například funkce levé komory, kognitivních funkcí, fyzické výkonnosti atd.

Cílem prospektivní randomizované studie bylo určit, zda včasná léčba sekundární anémie pacientů s chronickým onemocněním ledvin zpomalí progresi zániku funkce ledvin. Primárním cílem bylo určit, u kolika pacientů dojde za dobu sledování k výraznému snížení renální funkce (dvojnásobná koncentrace kreatininu v séru či zahájení dialyzačního léčení, či úmrtí).

Do studie byli zařazeni pacienti s hodnotou hemoglobinu 90–116 g/l a s renální nedostatečností (koncentrace kreatininu v séru 2–6 mg%, tj. 177–530 μmol/l, dosud nedialyzovaní). U pacientů, jejichž koncentrace hemoglobinu byla nižší než 90 g/l, bylo podávání erytropoetinu zahájeno neprodleně, tj. nebyli zařazeni do studie. Vyřazovací kritéria byla poměrně přísná a zahrnovala mimo jiné deficit železa, proteinurii vyšší než 2 g/d, sérovou koncentraci albuminu nižší než 35 g/l a diabetes mellitus jako základní příčinu renálního postižení. Rovněž léčba inhibitory ACE a blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II nebyla povolena, pacienti byli převedeni na jiná antihypertenziva (týkalo se tří osob).

Pacienti randomizovaní do skupiny „časné“ léčby byli léčeni erytropoetinem od okamžiku zahájení studie („early treatment“; n = 45). Pacienti druhé skupiny, označované jako „deferred treatment“, byli léčeni až od okamžiku, kdy jejich koncentrace hemoglobinu byla nižší než 90 g/l (pozdější zahájení léčby erytropoetinem; n = 43). Erytropoetin byl aplikován podkožně, jedenkrát týdně s.c. v dávce 50 U/kg, s úpravou dle koncentrací hemoglobinu (zvýšení či snížení dávek o 25 U/kg), horní hranice korekce anémie byla stanovena na 130 g/l.

Plánované trvání studie bylo 2,5 let, počet pacientů 100. Vzhledem k tomu, že v průběhu léčby byla u daného erytropoetinu (α) změněna povolená aplikace na intravenózní, byla studie ukončena o něco dříve. Ve studii „časného“ zahájení léčby byl medián sledování 17 měsíců (rozmezí prvního a třetího kvartilu 11–19 měsíců) a ve studii „odloženého“ zahájení byl medián doby sledování od vstupu do studie po první aplikaci erytropoetinu 12 měsíců (7–18). To znamená, že za jinak srovnatelných podmínek byli pacienti druhé skupiny léčeni erytropoetinem přibližně o jeden rok později.

Výsledky jsou publikovány ve čtyřech oddílech: charakteristika souborů, hodnoty krevního obrazu a renální funkce za 12 měsíců po zařazení do studie, stav renálních funkcí (dosažení primárního cíle) a výskyt nežádoucích účinků.

Studie se účastnilo 88 pacientů ze 14 dialyzačních center. Medián sledování byl 22 měsíců a celkem byla doba sledování 147 „paciento-roků“. Počet úmrtí byl v obou skupinách stejný, resp. 3 a 4 pacienti. Nikomu ze skupiny „později“ zahájené léčby neklesla v průběhu sledování koncentrace hemoglobinu pod 90 g/l; jinými slovy, jakmile se koncentrace hemoglobinu snížila k této mezi, byla léčba erytropoetinem bezprostředně zahájena. Průměrný věk byl srovnatelný (66 vs. 64 let), stejně jako tělesná hmotnost (72 vs. 70 kg), vstupní koncentrace hemoglobinu (101 vs. 101 g/l), kreatininu v séru (227 vs. 197 μmol/l) a proteinurie (0,66 g vs. 0,57 g).

Po roce sledování byl zřetelný rozdíl v parametrech červeného krevního obrazu, byl však výrazný rozdíl i ve stupni poklesu renální funkce. Zatímco při včasném zahájení léčby erytropoetinem (tj. od prvního dne zahájení studie, při vstupní koncentraci hemoglobinu 90–116 g/l) byla renální funkce prakticky stabilní, bez progrese, resp. s pozvolnou progresí, u pacientů léčených „s odstupem“ (tj. až poté, co hodnota hemoglobinu klesla na 90 g/l, tj. v průměru o rok později než skupina s včasnou léčbou) se renální funkce výrazně zhoršily. Zatímco tedy na začátku sledování byly parametry renálních funkcí srovnatelné (viz výše uvedené koncentrace kreatininu v séru), po roce byly zcela rozdílné: sérová koncentrace kreatininu ve skupině s časnou léčbou byla v průměru 337 μmol/l, ve druhé skupině 447 μmol/l, rozdíl je statisticky významný (p < 0,001). Clearance kreatininu (vypočítaná Cockcroft-Gaultovou rovnicí) byla po roce sledování 21,9 ml/min (0,365 ml/s) vs. 16,1 ml/min (0,268 ml/s).

U 13 pacientů ze skupiny „časné“ léčby anémie a u 23 pacientů ze skupiny „odložené“ léčby anémie erytropoetinem došlo ke zhoršení sérové koncentrace kreatininu na dvojnásobek a/nebo zahájení dialyzačního léčení. Průměrná koncentrace kreatininu při zahájení dialyzačního léčení byla srovnatelná v obou skupinách, neboli podmínky hodnocení rozdílu mezi skupinami nebyly v době zahájení dialýzy ovlivněny různým přístupem. Pacienti obou skupin zahajovali dialyzační léčení průměrně při hodnotě clearance kreatininu 11 ml/s (0,18 ml/s), tomu odpovídala koncentrace kreatininu 6,69 mg% (591 μmol/l) a 6,95 mg% (615 μmol/l). Hypertenze byla dobře kompenzována v obou skupinách (a to i bez použití inhibitorů ACE i bez blokátorů AT₁). Suplementace železa byla cílena k dosažení saturace transferinu ≥ 20 % a u absolutní většiny byla dosažena perorálně (s výjimkou dvou pacientů, kde pro gastrointestinální intoleranci bylo železo aplikováno intravenózně). Celkem bylo hospitalizováno 10 osob (6 vs. 4), skupiny se nelišily v nemocnosti.

Relativní riziko zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru či riziko úmrtí bylo ve skupině časné léčby 0,42, což představuje statistickou významnost p = 0,012. Při standardizaci ke vstupní koncentraci kreatininu je rozdíl dokonce ještě větší (relativní riziko 0,37; p = 0,004).

Ostatní sledované parametry (například věk, pohlaví, proteinurie aj.) na tento parametr neměly vliv.

Je tedy zřejmé, že ve sledované základní skupině 88 osob se na stupni progrese renálního onemocnění výrazně uplatnil faktor korekce anémie: pacienti, kteří byli léčeni po celou dobu sledování, měli výrazně pomalejší postup zániku funkce ledvin. Toto zjištění je klinicky mimořádně významné. Bylo provedeno však jen u necelé stovky pacientů, byť podle validního protokolu a s dostatečně dlouhou dobou sledování. Pokud by tento nález potvrdily i další studie, je dokladem „inappropriate underuse of a beneficial treatment“, tj. klinicky závažného pomíjení aplikace prospěšné léčby.