Kde končí renoprotekce a začíná léčba chronických progresivních nefropatií?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Fujihara CK, Velho M, Malheiros DMAC, Zatz R. An extreme high dose of losartan affords superior renoprotection in the remnant model. Kidney Int 2005;67:1913–1924.

Role angiotensinu II v progresi chronických nefropatií je dlouhodobě známa a nefroprotekce založená na léčbě medikamenty snižující aktivitu systém renin-angio tensin-aldosteron patří k základním terapeutickým nástrojům v nefrologii. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany) či jejich kombinace tvoří páteř antihypertenzní a antiprotein urické léčby nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Bylo prokázáno, že tato léčba zpomalí progresi těchto chorob do nezvratného selhání ledvin. Ve většině případů se sice postup onemocnění zpomalí a ledviny dospějí do selhání později. Běžně používané dávky inhibitorů ACE i sartanů byly odvozeny z výsledků klinických a experimentálních studií, které sledovaly jejich antihypertenzní účinek. Tento účinek závisí do velké míry na přítomnosti receptorů AT1 v buňkách hladkého svalstva cév. V experimentálních modelech napodobujících progresi chronických nefropatií bylo prokázáno, že receptory AT1 jsou zvýšeně přítomny v oblastech se zánětlivým infiltrátem, tedy s přítomností lymfocytů a makrofágů, které v progresi onemocnění hrají zřejmě dosud podceňovanou roli. Ukazuje se, že dávky blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II vyšší než konvenční vykazují větší a na dávce závislý renoprotektivní účinek.

Cílem práce Fujihary a spol. bylo v modelu 5/6 nefrektomie dokázat, že extrémně vysoké dávky losartanu (desetkrát vyšší než běžně používané) jsou dobře tolerovány a navíc vykazují větší renoprotekci. Model 5/6 nefrektomie spočívá v podvazu dvou ze tří větví jedné renální arterie a současně provedení druhostranné nefrektomie. Potkani pak postupně vyvíjejí proteinurii a glomerulosklerózu. V uvedeném experimentu byla zvířata léčena losartanem od 30. dne po operaci, kdy již měla přítomnu proteinurii věrně odrážející strukturální změny. Jedna skupina zvířat nebyla léčena vůbec, druhá skupina obdržela v pitné vodě losartan v dávkách odpovídajících 50 mg/kg a třetí skupina byla léčena losartanem ve vysoké dávce 500 mg/kg. Tato dávka ještě nevedla k retardaci růstu zvířat. Další kontrolní skupina obdržela hydralazin a hydrochlorothiazid s cílem osvětlit vliv renoprotekce nezávislé na normalizaci krevního tlaku. Po 30 dnech léčby, tedy 60 dní od operace bylo u části zvířat provedeno funkční vyšetření a druhá část byla dále sledována po dalších 60 dní (90 dní léčby). Na konci sledovaných období bylo provedeno funkční, morfologické a imunohistochemické vyšetření.

Výsledky této studie ukázaly, že po měsíci léčby byl krevní tlak a renální cévní rezistence nejnižší ve skupině léčených vysokými dávkami losartanu.

Po 120 dnech byl krevní tlak mírně snížen ve skupině léčené běžnou dávkou losartanu, ve skupině léčené vysokými dávkami byl ale krevní tlak výrazně nižší. Podobný tlak měla zvířata léčená kombinací antihypertenziv (hydrochlorothiazid a hydralazin). Na druhou stranu došlo ve skupině léčené vysokými dávkami losartanu k výraznému poklesu proteinurie. Ve skupině léčené obvyklou dávkou losartanu se ale proteinurie mírně zvýšila, podobně jako ve skupině léčené kombinací antihypertenziv, k nejvyššímu nárůstu proteinurie došlo ve skupině léčené placebem. Analogicky proteinurii byl ve skupinách pozorován rozsah glomerulosklerózy: nejvyšší byl v kontrolní skupině léčené placebem, signifikantně nižší ve skupinách léčených běžnou dávkou losartanu a kombinací antihypertenziv a zdaleka nejnižší ve skupině s vysokými dávkami losartanu. Rozsah infiltrace tkáně makrofágy sledoval identické trendy jako proteinurie a glomeruloskleróza. Od 30. do 120. dne došlo k výraznému zvýšení exprese angiotensinu II v kortikálním intersticiu, podobně jako ke zvýšení infiltrace kůry makrofágy. Zvířata léčená vysokými dávkami losartanu pak měla na konci sledovaného období nejnižší expresi angiotensinu II v kortikálním intersticiu, což může vysvětlit výsledky tohoto experimentu.

Tato studie tak prokázala, že dávky losartanu řádově vyšší, než dosud v experimentech používané, vedou v experimentálním modelu 5/6 nefrektomie k poklesu proteinurie a výraznému zlepšení morfologických změn. Protože byla léčba zahájena v době již přítomných strukturálních změn, lze z výsledků usuzovat, že léčba supramaximálními dávkami blokátoru receptorů pro angiotensin II nejenom brání progresi experimentální nefropatie, ale navíc jí významně zlepšuje.

Komentář

Renoprotektivní léčba založená na preparátech snižující aktivitu systému renin-angiotensin-aldosteron se již stala neoddiskutovatelným základem nefrologických terapeutických přístupů (Lewis, 1993). Klinická pozorování zpomalení progrese chronických nefropatií léčbou inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II byla vysvětlena řadou experimentálních studií, které prokázaly, že angiotensin II hraje významnou úlohu ve zprostředkování tkáňového poškození. Teprve nedávno byly přineseny důkazy o tom, že stejně významnou úlohu hraje i infiltrát lymfocytů a makrofágů, jejichž produkty vedou k renální fibrotizaci (Fujihara, 1998). V komentované studii byl pozorován nárůst exprese angiotensinu II i receptorů AT1 v místech, kde byla zaznamenána přítomnost makrofágů. Je tak možno usuzovat, že systém RAAS a imunokompetentní buňky spolu úzce souvisejí a podílejí se na tkáňovém poškození.

Priorita této studie spočívá v tom, že jednoduchým způsobem dokumentovala, že je experimentálně možné úspěšně léčit (a de facto vyléčit) progresivní nefropatii. Rovněž prokázala, že extrémně vysoké dávky losartanu zlepšují stupeň morfologického poškození mechanismem nezávislým na normalizaci krevního tlaku, protože skupina s normálním krevním tlakem léčená jinými antihypertenzivy měla vyšší proteinurii a horší morfologický nález.

Dosud provedené experimenty popisovaly jenom zpomalení progrese chronických nefropatií. Koneckonců i z klinické medicíny víme, že maximální dávky inhibitoru ACE i sartanu vyšší než dosud vedou ke snížení proteinurie bez ohledu na neschopnost této léčby dále snížit krevní tlak. V popsaných experimentech nezpůsobovala tato léčba zjevné nežádoucí účinky a i z klinické praxe víme, že ji nemocní většinou i dobře tolerují. I když má uvedená studie řadu nedostatků a model 5/6 nefrektomie je značně umělý, je jí asi možno považovat za základ pro další výzkum. Navíc vyvstává otázka, zda již nadešel čas k uskutečnění klinických studií, které by prokázaly, že je u nemocných s chronickými progresivními nefropatiemi třeba používat podstatně vyšší než dosud běžné, tj. antihypertenzní, dávkování inhibitoru ACE či blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II.

Literatura