Nedialyzovatelné vs. dialyzovatelné betablokátory u pacientů na hemodialýze: observační studie napodobující randomizovanou klinickou studii

Podle observačních dat u japonských pacientů víme, že relativní mortalita u HD pacientů významně stoupá při vzestupu tepové frekvence > 90 tepů/min.⁸ Další japonská observační studie potom popsala mortalitní benefit betablokátorů u dialyzovaných pacientů⁹ a k dispozici jsou rovněž dvě malé randomizované studie, které prokazují mortalitní benefit betablokátorů u pacientů léčených dialýzou. Jedná se o studii, která porovnávala karvedilol s placebem u pacientů s dilatační kardiomyopatií,¹⁰ a studii porovnávající atenolol s lisinoprilem u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory. Druhá zmíněná studie musela být dokonce předčasně ukončena pro významně vyšší výskyt závažných KV příhod ve větvi s lisinoprilem.¹¹ To jen podtrhuje význam betablokátorů pro dialyzované pacienty a otázka, který betablokátor je pro ně nejvhodnější, je tedy zcela relevantní a klíčová pro jejich prognózu. V obou výše zmíněných randomizovaných studiích však bylo zařazeno dohromady pouze 314 pacientů, a je tedy nutno se obrátit na výsledky observačních studií.

Jednou z takových studií je i komentovaná studie autorů Etemadi et al., která, stejně jako většina podobných studií, rozděluje betablokátory na dialyzovatelné a nedialyzovatelné a porovnává vliv této vlastnosti na výskyt MACE u dialyzovaných pacientů. Naprostá většina pacientů však užívala karvedilol nebo metoprolol, a tak se podobně jako u starších prací vlastně jedná spíše o srovnání těchto dvou nejčastěji předepisovaných léčiv. Ty se však liší v daleko více aspektech než jen v dialyzovatelnosti. Karvedilol je neselektivní betablokátor s alfa‑blokující aktivitou, která může přispívat k intradialyzační hypotenzi nehledě na jeho omezenou dialyzovatelnost. Naproti tomu metoprolol je relativně vysoce kardioselektivní. Je až s podivem, že skutečnost rozdílné selektivity porovnávaných látek autoři v celém textu důsledně přehlížejí. Autoři prokazují, že pacienti s nedialyzovatelným/neselektivním betablokátorem karvedilolem mají lepší prognózu než v případě dialyzovatelných/selektivních betablokátorů, čímž se jejich výsledky liší od většiny starších prací. Jedinou další velkou studií s podobným závěrem je studie Weira et al.,³ která však řadila mezi nedialyzovatelné betablokátory rovněž bisoprolol, což bylo následně zpochybňováno.

Jelikož metoprolol a karvedilol dohromady tvořily v komentované studii celkem 90 % preskripce, nelze automaticky předpokládat, že jsou zjištění z této studie generalizovatelná i na další zkoumané látky, jak implicitně uvádějí autoři. Třetím nejčastějším betablokátorem byl atenolol, jehož zastoupení činilo 8,2 %. Propranolol (neselektivní betablokátor, řazen do nedialyzovatelné skupiny) a bisoprolol (selektivní betablokátor, řazen mezi dialyzovatelné) byly zastoupeny zcela minoritně, kolem jednoho procenta. Betaxolol byl sice řazen mezi nedialyzovatelné, nicméně byl zastoupen velice málo, podobně jako jediný lék s vnitřní sympatomimetickou aktivitou acebutolol. V Česku dostupný vysoce selektivní a nedialyzovatelný nebivolol nebyl zkoumán vůbec.

Pro uvedení výsledků zmíněné studie do celkového kontextu je třeba uvést také čtyři velké observační studie s opačnými závěry, které preferují podávání dialyzovatelných, resp. selektivních betablokátorů. Studie Assimonové et al. popisuje vyšší mortalitu při podávání karvedilolu oproti metoprololu,⁴ stejně jako studie Shiremanové et al., která však považuje za klíčovou vlastnost selektivitu, nikoli dialyzovatelnost, a řadí do skupiny neselektivních karvedilol a labetalol (oba nedialyzovatelné), které porovnává s metoprololem a atenololem (oba dialyzovatelné).⁵ Wu et al. řadí ve své studii mezi dialyzovatelné především bisoprolol a atenolol a stavějí je proti karvedilolu a propranololu. Ostatní betablokátory jsou opět zastoupeny pouze minoritně, a tak i zde je patrný téměř stoprocentní překryv mezi selektivitou a dialyzovatelností. Nelze tedy rozlišit, která vlastnost je pro výsledek zásadnější.⁶ Poslední studií je práce autorů Toye et al., která poněkud překvapivě popisuje signifikantně nižší mortalitu při použití atenololu oproti metoprololu, bisoprololu a karvedilolu.⁷ Tato studie tedy v podstatě nabourává koncept vlivu dialyzovatelnosti, neboť popisuje rozdíl mezi atenololem a dalšími dialyzovatelnými betablokátory, ale podobně nabourává také koncept selektivity, protože nenalezla rozdíl mezi karvedilolem a některými selektivními léky. Jedinou preferenční látkou zde zůstává atenolol – vysoce hydrofilní betablokátor s významně alterovanou farmakokinetikou a mezidialyzačním poločasem až 73 hodin u pacientů s terminální fází chronického onemocnění ledvin.¹²

Závěrem lze říci, že v současné době máme relativně spolehlivá data o pozitivním vlivu betablokátorů na mortalitu pacientů léčených dialýzou. Data z malých randomizovaných studií popisují pozitivní vliv jak nedialyzovatelného neselektivního karvedilolu, tak hydrofilního a selektivního atenololu. Přímé srovnání různých betablokátorů v randomizované studii však dostupné není, a nemáme tak stále jistotu, který přípravek zvolit, neboť výsledky observačních studií zkoumajících tuto problematiku jsou protichůdné. Komentovaná studie přináší především nová data u pacientů s recentně zahájenou dialýzou. U těchto pacientů popisuje lepší přežití při použití nedialyzovatelného a neselektivního betablokátoru karvedilolu. Sami autoři dále diskutují zajímavou možnost, že po delší době s dialýzou může nabývat na významu intradialyzační hypotenze, která u dialyzovatelných léčiv nemusí být tolik vyjádřena, a tento fakt může vysvětlovat zásadní rozdíl mezi komentovanou studií a dalšími observačními studiemi.

Autoři tedy především otevírají zajímavou otázku, zda je po celou dobu dialyzačního léčení vhodné používat stejný betablokátor, nebo zda se má výběr látky přizpůsobit s přihlédnutím k délce HD a případnému výskytu intradialyzační hypotenze.