Vliv inhibitorů SGLT2 na funkci ledvin u veteránů s ADPKD

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Eswarappa M, Madden E, Shlipak MG, et al. Sodium‑Glucose contransporter‑2 inhibitor therapy and longitudinal changes in kidney function among veterans with autosomal dominant polycystic kidney disease.

Clin J Am Soc Nephrol 2025;20:940–949.

Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) (glifloziny) mají prokázané významné nefroprotektivní účinky. Pacienti s autozomálně dominantní polycystickou chorobou ledvin (ADPKD) byli však z původních studií s dapagliflozinem (DAPA‑CKD) a empagliflozinem (EMPA‑KIDNEY) vyloučeni pro zjištění progrese cystózy u animálních modelů po podávání gliflozinů. Glifloziny s diuretickým efektem mohou vést ke zvýšení sekrece vazopresinu, a tím potenciálně urychlit růst cyst.

Jednalo se o retrospektivní studii u veteránů ve Spojených státech amerických s ADPKD, u kterých byla zahájena terapie glifloziny mezi roky 2017–2023. Byla analyzována data pacientů starších 18 let, kteří byli vedeni pod diagnózou Q61.2 nebo Q61.3 podle Mezinárodní klasifikace nemocí. Pacienti s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) nižší než 15 ml/min/1,73 m2 a s diabetes mellitus 1. typu na léčbě inzulinem byli ze studie vyloučeni. Z celkem 9 061 pacientů s ADPKD bylo do analýzy vybráno 348 pacientů s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu (62 %) nebo bez diabetu léčených minimálně jeden rok inhibitory SGLT2. Muži představovali 93 % pacientů, průměrný věk dosahoval 68 ± 11 let, medián vstupní eGFR byl 53 ml/min/1,73 m2. Třetina pacientů měla současně srdeční selhání, polovina měla v anamnéze ischemickou chorobu srdeční nebo mozkovou příhodu, všichni pacienti užívali antihypertenziva. Inhibitory renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému bylo léčeno 65 % pacientů. Pouze jeden pacient užíval tolvaptan.

Dále byl u pacientů s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu porovnáván efekt inhibitorů SGLT2 a inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) na pokles eGFR během ročního podávání.

Před zahájením podávání inhibitorů SGLT2 dosahoval pokles eGFR –0,79 ml/min/1,73 m2/90 dnů (95% interval spolehlivosti [CI] –1,26 až –0,33 ml/min/1,73 m2/90 dnů). Po prvních třech měsících podávání inhibitorů SGLT2 došlo očekávaně k rychlejšímu poklesu eGFR (–2,78 ml/min/1,73 m2/90 dnů, 95% CI –4,04 až –1,53 ml/min/1,73 m2/90 dnů). Následně se během 3–12 měsíců po zahájení léčby eGFR stabilizovala (–0,07 ml/min/1,73 m2/90 dnů, 95 % CI –0,72 až 0,58 ml/min/1,73 m2/90 dnů).

Dvě stě sedmnáct pacientů s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu léčených inhibitory SGLT2 bylo porovnáno se 198 pacienty s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu na léčbě inhibitory DPP‑4. Pacienti léčení inhibitory SGLT2 měli nižší hodnotu glykosylovaného hemoglobinu (lepší kompenzaci diabetes mellitus), ale procento pacientů s kardiálním selháním a ischemickou chorobou srdeční bylo u pacientů s léčbou gliflozinem významně vyšší. Během prvních tří měsíců po zahájení léčby byl zaznamenán významně vyšší pokles eGFR u pacientů léčených inhibitory SGLT2 než u pacientů užívajících inhibitory DPP‑4. Následně během devíti měsíců byl pokles eGFR při léčbě inhibitory SGLT2 pomalejší než při léčbě inhibitory DPP‑4, rozdíl ve prospěch inhibitorů SGLT2 činil 1,29 (0,16–2,41) ml/min/1,73 m2/90 dnů.

Závěrem studie bylo konstatováno, že u starších pacientů s ADPKD s vysokou prevalencí diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárními chorobami došlo při podávání inhibitorů SGLT2 po iniciálním poklesu eGFR ke stabilizaci renálních funkcí během dalších devíti měsíců. Podávání inhibitorů SGLT2 bylo spojeno s pomalejším poklesem eGFR než podávání inhibitorů DPP‑4 u pacientů s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu. U starších pacientů s ADPKD s mírnější formou ADPKD, ale se řadou cévních komorbidit zpomalují inhibitory SGLT2 pokles funkce ledvin.

Komentář

Inhibitory SGLT2 vykazují řadu renoprotektivních účinků u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Snížení resorpce sodíku a glukózy v proximálním tubulu ledvin vede ke zvýšenému přísunu sodíku k macula densa, což vede k vazokonstrikci vas afferens, a tím ke snížení intraglomerulárního tlaku. Dochází k poklesu albuminurie. Maladaptivní hyperfiltrace je i jedním z mechanismů, které vedou k zániku dalších glomerulů u pacientů s ADPKD, kde tlak rostoucích cyst poškozuje glomeruly a ústí postupně v jejich zánik a pokles renální funkce. Snížením resorpce sodíku a glukózy se šetří i buňky proximálního tubulu, snižuje se spotřeba kyslíku v těchto buňkách, snižuje se oxidační stres a zvyšuje se výkonnost mitochondrií. Indukce mírné ketózy inhibitory SGLT2 snižuje závislost na oxidačním náročném metabolismu glukózy. Ketogenní dieta má pozitivní vliv i na průběh ADPKD, mírně vyšší hodnota beta‑hydroxybutyrátu u APDKD je spojena s pomalejším poklesem eGFR.1 Dále inhibitory SGLT2 snižují produkci prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 6 a tumor nekrotizující faktor alfa, které přispívají k fibrotizaci intersticia ledvin a k poklesu renální funkce.

Inhibitory SGLT2 ve velkých studiích DAPA‑CKD a EMPA‑KIDNEY jednoznačně vedly u pacientů s renální insuficiencí a proteinurií ke zpomalení poklesu eGFR, k poklesu proteinurie a snížení kardiovaskulárního rizika těchto pacientů. Do těchto studií však nebyli zahrnuti pacienti s ADPKD. Jedním z důvodů bylo, že inhibitory SGLT2 vedou ke zvýšené koncentraci vazopresinu, který po navázání na V2 receptory cyst zvyšuje sekreci tekutiny do cyst. Zvýšené koncentrace vazopresinu jsou spojeny s rychlejší progresí ADPKD, a proto jsou pacienti s předpokládanou rychlou progresí ADPKD léčeni blokátorem V2 receptorů vazopresinu tolvaptanem. Dále bylo u empagliflozinu zjištěno zvýšení hmotnosti ledvin, kdy pravděpodobně glykosurie zvyšuje velikost tubulárních buněk a buněk sběrných kanálků. Výsledky animálních studií u polycystických krys s glifloziny nebyly jednoznačné. Dapagliflozin a kanagliflozin neovlivnily u polycystických krys pokles renální funkce, a navíc bylo prokázáno zvětšení objemu cystických ledvin.2 V těchto modelech však byly cysty odvozeny od buněk proximálního tubulu, zatímco cysty u pacientů s ADPKD pocházejí především z distálního nefronu.

Zatím byla publikována pouze dvě malá sledování s glifloziny u ADPKD. U 20 pacientů s ADPKD došlo během tří měsíců ke zvětšení objemu polycystických ledvin,3 ve druhé studii pouze u sedmi pacientů s ADPKD došlo také během 20 měsíců ke zvětšení objemu polycystických ledvin, ale renální funkce se stabilizovala.

V této retrospektivní studii byli hodnoceni starší pacienti s ADPKD (především muži, průměrný věk 68 ± 11 let) se zachovanou funkcí ledvin, často s diabetes mellitus 2. typu (62 %) a řadou kardiovaskulárních komplikací v anamnéze. Výsledky zobrazovacích metod nebyly k dispozici, objem ledvin nemohl být analyzován. Pacienti neměli genetické vyšetření, vzhledem k zachované funkci ledvin ve vyšším věku se pravděpodobně většinou jednalo o mírnější formy ADPKD. Inhibitory SGLT2 po počátečním poklesu eGFR vedly ke stabilizaci renálních funkcí jako u ostatních pacientů s chronickou renální insuficiencí jiné etiologie. Pozitivní roli jistě hrálo i příznivé ovlivnění dalších komorbidit, jako jsou kardiovaskulární komplikace a diabetes mellitus, nezávisle na ADPKD. Inhibitory SGLT2 u pacientů s ADPKD s diabetes mellitus 2. typu zmírňovaly pokles eGFR ve srovnání s inhibitory DPP‑4, což je ve shodě s dalšími studiemi u těchto dvou přípravků.

Nyní probíhá 12měsíční studie u ADPKD s empagliflozinem ve Spojených státech amerických (NCT05510115). V Evropě probíhá 18měsíční studie s empagliflozinem – EMPA‑PKD, kde pacienti budou stratifikováni i dle užívání tolvaptanu. Tolvaptan ve spojení s inhibitory SGLT2 může podněcovat ještě větší polyurii, takže bude důležité sledování nežádoucích účinků a compliance s léčbou oběma přípravky. V Německu a ve Francii začínají další dvě studie s dapagliflozinem – STOP‑PKD a DAPA‑PKD, které budou trvat 36 a 24 měsíců. V rámci těchto studií budou glifloziny podávány pouze pacientům s ADPKD, kteří nejsou léčeni tolvaptanem. Bude sledován pokles eGFR, poměr albumin/kreatinin v moči (ACR), objem polycystických ledvin hodnocený magnetickou rezonancí. K definitivnímu doporučení gliflozinů u ADPKD musíme vyčkat výsledků těchto velkých studií.

V této analýze se jednalo o první velký soubor pacientů s polycystózou ledvin, kde byl prokázán pozitivní vliv inhibitorů SGLT2 na pokles eGFR. Nevýhodou je jistě složení souboru, především starší muži s mírnější formou polycystózy a retrospektivní zpracování dat eGFR bez dostupných výsledků zobrazovacích metod a genetiky. Nyní je dle Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) doporučeno podávání inhibitorů SGLT2 u pacientů s ADPKD pouze v případě srdečního selhání.

Literatura

  1. Knol MGE, Bais T, Geertsema P, et al. Higher beta‑hydroxybutyrate ketone levels associated with a slower kidney function decline in ADPKD. Nephrol Dial Transplant 2024;39:838–847.
  2. Kapoor S, Rodriguez D, Riwanto M, et al. Effect of sodium‑glucose cotransport inhibition on polycystic kidney disease progression in PCK rats. PLoS ONE 2015;10:e0125603.
  3. Morioka F, Nakatani S, Uedono H, et al. Short‑term dapagliflozin administration in ADPKD – a retrospective single‑arm case series study. J Clin Med 2023;12:6341.