Kostní a minerálová nemoc asociovaná s chronickým onemocněním ledvin u malých dětí

SOUHRN

Kostní a minerálová nemoc asociovaná s chronickým onemocněním ledvin (CKD‑MBD) představuje jednu z nejzávažnějších komplikací chronického onemocnění ledvin (CKD). Časná diagnostika a adekvátní terapie CKD‑MBD jsou obzvláště důležité v dětském věku, kdy dochází k vývoji skeletu a cévního systému. Naprosto zásadní v terapii CKD‑MBD jsou dietní doporučení, v současnosti máme navíc k dispozici řadu přípravků, kterými můžeme vývoj CKD‑MBD ovlivnit. V případě perzistentní nekontrolovatelné hyperparatyreózy je ke zvážení zahájení dialýzy, výjimečně je nutno přistoupit k paratyreoidektomii. V tomto přehledovém článku jsou shrnuta aktuální doporučení pro přístup k malým dětem s CKD‑MBD.

Úvod

Kostní metabolismus představuje kontinuální proces novotvorby a mineralizace kosti osteoblasty a současně probíhající resorpce a remodelace kosti osteoklasty. Remodelace kosti je závislá nejen na interakci kostních buněk, ale i minerálů, některých hormonů a dalších faktorů, jako je svalová aktivita a hmotnostní zatížení kostí. Dětství a adolescence jsou zásadním obdobím pro formování zdravého skeletu i cévního systému. Právě v dětském věku může porucha regulace kostního metabolismu vést k růstovému selhávání, kostním deformitám a v neposlední řadě k postižení kardiovaskulárního systému. Ledviny hrají důležitou roli v regulaci minerálové a kostní homeostázy. Mají zásadní vliv na metabolismus vápníku i fosforu, fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23) a na tvorbu aktivovaného vitaminu D. Také účinek parathormonu (PTH) se projeví působením na ledviny ovlivněním vstřebávání minerálů. Recentně byla publikována doporučení Evropské společnosti pro dětskou nefrologii pro diagnostiku a léčbu kostní a minerálové nemoci asociované s chronickým onemocněním ledvin, z anglického chronic kidney disease‑metabolic bone disease (CKD‑MBD) u malých dětí.¹ Předmětem tohoto sdělení je shrnout současný přístup k diagnostice a léčbě CKD‑MBD právě u dětí nejnižší věkové kategorie.

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je v dětském věku definováno jako ireverzibilní renální strukturální nebo funkční postižení trva-jící po dobu alespoň tří měsíců, které je spojeno s progresivní ztrátou funkce ledvin. Dle závažnosti jej lze rozdělit do pěti stadií (tab. 1).2 Hodnotí se také albuminurie. Děti mladší dvou let mají nižší glomerulární filtraci, a proto pro ně používáme jiné normální hodnoty.

Patologický vliv CKD na metabolismus elektrolytů, vitaminu D, hormonů a stav kostí shrnujeme pod pojmem CKD‑MBD. Definujeme jej jako přítomnost alespoň jedné z následujících patologií:³

• abnormality metabolismu kalcia, fosforu, PTH, FGF23 a vitaminu D;
• abnormality kostního obratu, mineralizace, objemového růstu či síly kosti;
• extraskeletální kalcifikace.

Renální osteodystrofie charakterizuje změny v kostní morfologii, které vznikly následkem CKD. Rozeznáváme čtyři subtypy renální osteodystrofie:⁴

• osteitis fibrosa cystica – typicky následek elevace hodnot PTH, vysoký kostní obrat, zvýšení počtu i aktivity osteoblastů i osteoklastů, progrese fibrózy dřeně;
• adynamická kostní nemoc – vzniká obvykle následkem přílišné suprese PTH, nízký kostní obrat, snížení počtu i aktivity osteoblastů a osteoklastů;
• osteomalacie – snížená mineralizace kosti, může být spojena s vysokým i nízkým kostním obratem, zvýšený objem osteoidu;
• smíšená uremická osteodystrofie – kombinace osteitis fibrosa cystica a osteomalacie, vysoký kostní obrat a abnormální mineralizace.

Patogeneze CKD‑MBD

Prvotní spouštěcí mechanismus není vždy zcela jasný, ale u části pacientů dochází již v časných stadiích CKD k elevaci hodnot fosfaturického hormonu FGF23. V této době je koncentrace fosforu i PTH v séru ještě obvykle v normě. S další progresí CKD elevace koncentrace FGF23 způsobuje zvýšenou exkreci fosforu a sníženou syntézu aktivního 1,25‑dihydroxyvitaminu D, což vede ke sníženému vstřebávání kalcia a fosforu. V patogenezi se dále uplatňuje další fosfaturický hormon – PTH, který současně stimuluje syntézu 1,25‑dihydroxyvitaminu D, jenž zvyšuje enterální absorpci kalcia i fosforu. Vlivem působení FGF23 jsou ale koncentrace 1,25‑dihydroxyvitaminu D snížené, což spolu se sníženou koncentrací kalcia v séru vede ke zvýšení hodnot PTH. Kostní tkáň se stává rezistentní k působení 1,25‑dihydroxyvitaminu D i působením uremických toxinů.⁵ Následkem hyperparatyreózy dochází ke zvýšení kostního obratu a k resorpci a demineralizaci kosti. Současně pozorujeme vzhledem ke zvýšeným koncentracím kalcia a fosforu v séru jejich ukládání do stěny cév a do měkkých tkání.⁶

Vyšetření dítěte s podezřením na CKD‑MBD

Po odebrání anamnézy se ve fyzikálním vyšetření zaměřujeme na příznaky kostní nemoci. Zajímá nás délka/výška, hmotnost a obvod hlavy dítěte, hodnoty v čase zaznamenáváme do růstových grafů. Posuzujeme psychomotorický vývoj dítěte. Pátráme po případných kostních deformitách či po známkách rachitidy, jako jsou rozšířená zápěstí, zesílení přechodu kostěné a chrupavčité části žeber (rachitický růženec), cirkulární rýha deformující distální část hrudníku (Harrisonova rýha), deformity dlouhých kostí v době, kdy mají končetiny již funkční zapojení. Současně jsou nutné pravidelné kontroly biochemických ukazatelů CKD‑MBD. U dětí s CKD 2. a vyššího stupně odebíráme krev k posouzení koncentrací kalcia v séru včetně ionizované formy, fosforu, alkalické fosfatázy, 25(OH)vitaminu D, PTH a bikarbonátu. K hodnocení bychom měli používat věkově vázané normy, protože např. potřeba kalcia je v určitých obdobích vyšší (v prvním roce života a v pubertě). Intenzivní dialýza může vést k chronické hypokalcemii, hypofosfatemii s následkem nedostatečné mineralizace kostí, může tak dojít ke vzniku rachitidy.⁷ Frekvenci kontroly parametrů kalciumfosfátového metabolismu u malých dětí s CKD ukazuje tabulka 2.

Vzhledem k postupné hormonální regulaci by se koncentrace PTH neměly hodnotit před jedním měsícem života ani u dětí s pokročilým CKD a také ne později než ve věku tří měsíců u jedinců s mírnější formou CKD. Naopak koncentrace 25(OH)vitaminu D u dětí s CKD bychom měli zjišťovat časněji, ideálně v prvních dvou tý­dnech života. Následně není obvykle zapotřebí koncentrace 25(OH)vitaminu D monitorovat častěji než jednou za tři měsíce. Výjimkou jsou pouze nedonošení novorozenci.⁸ Koncentraci bikarbonátu bychom měli udržovat v normě, u starších dětí na hodnotě ≥ 22 mmol/l. Nedostatečně korigovaná metabolická acidóza je známým rizikovým faktorem progrese CKD.⁹

Zobrazovací metody u dětí s CKD

Rentgenové snímky kostí by se u dětí s podezřením na CKD‑MBD neměly provádět rutinně. Přínosné mohou být u malých dětí a u jedinců s nedostatečně kompenzovanou kostní nemocí. Standardně také neprovádíme magnetickou rezonanci, sonografii kostí či duální rentgenovou absorpciometrii.¹

Léčba CKD‑MBD

Cílem terapie je udržení koncentrací kalcia, fosforu a alkalické fosfatázy v séru v normálním rozmezí pro daný věk dítěte. V současné době nemáme jasná data pro určení optimálních koncentrací PTH u dětí s CKD. Většina expertů doporučuje cílovou hodnotu pro děti s CKD ve stadiu 1–3 v normálním rozmezí, ve stadiu 4 mírně nad normou a ve stadiu 5 v rozmezí dvojnásobku až trojnásobku horní normy pro PTH.¹⁰ Součástí týmu pečujícího o děti s CKD má být nutriční specialistka se zkušeností s danou problematikou. Příjem kalcia ze stravy a z medikace by neměl přesahovat dvojnásobek denního doporučeného příjmu (tab. 3). Výjimkou mohou být např. pacienti v období růstového spurtu či malé děti léčené intenzivní hemodialýzou, kdy mohou být nároky na příjem kalcia vyšší. Pokud není příjem kalcia stravou dostatečný, lze jej u dětí s hyperparatyreózou suplementovat, u dialyzovaných pacientů lze použít roztok s vyšší koncentrací kalcia. V případě rozvoje hyperfosfatemie či sekundární hyperparatyreózy by příjem fosforu měl být na dolní hranici denního doporučeného příjmu. Je potřeba mít na paměti, že normální hodnoty fosforu u malých dětí jsou vyšší než u dětí starších. Naopak u dětí s hypofosfatemií je nutná substituce fosforu. Kojení je preferovanou metodou krmení malých dětí. Pokud si matka nepřeje kojit nebo kojit nemůže, je vhodné děti krmit umělým mlékem s vyšším zastoupením syrovátky v poměru ke kaseinu.

Máme k dispozici i umělá mléka pro děti s pokročilým CKD s nižším obsahem kalcia a fosforu.¹¹ Základem restrikce příjmu fosforu je omezení konzumace zpracovaných potravin a živočišných bílkovin. Omezení příjmu fosforu by ale nemělo vést k nízké konzumaci bílkovin a kalcia. Při nedostatečné kontrole fosfatemie stravou podáváme dětem vazače fosforu (tab. 4); na prvním místě kalciové vazače fosforu, při rozvoji hyperkalcemie přistupujeme k léčbě sevelamer karbonátem. Účinnost a bezpečnost podání sevalamer karbonátu u dětí mladších šesti let však nebyly dostatečně studovány. Všichni novorozenci a kojenci by v prvním roce života měli dostávat nativní vitamin D, jehož koncentrace by se měla u dětí s CKD pohybovat v rozmezí 75–120 nmol/l. Aktivní vitamin D podáváme v co nejnižší dávce s cílem normalizovat hodnoty kalcia a cílové koncentrace PTH. Vitamin D (nativní, aktivní) by dítě mělo užívat ústy, nikoliv sondou či podáním do gastrostomie. Perzistentní nekontrolovaná hyperparatyreóza je důvodem ke zvážení zahájení/optimalizace dialýzy. U pacientů s nekontrolovanou přetrvávající závažnou hyperparatyreózou, kteří jsou adekvátně konzervativně léčeni, můžeme přistoupit k léčbě cinakalcetem za předpokladu, že sérové koncentrace kalcia jsou v pásmu vyšší normy či v pásmu hyperkalcemie. Rizikem léčby cinakalcetem je rozvoj symptomatické hypokalcemie.¹² Podávání cinakalcetu je indikováno u dětí starších tří let, ve výjimečných případech se může použít i u dialyzovaných dětí v časnějším věku za důsledného monitorování parametrů kalciumfosfátového metabolismu.¹³ Při úplném selhání konzervativní léčby je namístě provedení paratyreoidektomie.¹