Iptakopan v léčbě IgA nefropatie – komplement nepochybně hraje roli!

V poslední době se zpřesňují poznatky o roli komplementu v patogenezi řady autoimunitních onemocnění, včetně IgA nefropatie (IgAN). Z histologických nálezů od pacientů s IgAN se již dlouho ví, že depozice komplementárních proteinů v postižených ledvinách je velmi častá a že zejména aktivace alternativní cesty komplementu zde pravděpodobně hraje důležitou roli. Proběhla řada studií u IgAN, které se v léčbě zaměřily na blokádu jak klasické, tak lektinové cesty aktivace komplementu; nověji se pozornost upřela ale právě na blokádu alternativní cesty aktivace komplementu.^1,2

Jedním z inhibitorů komplementu, který se zkouší (nejen u IgAN), je iptakopan, perorální monoklonální protilátka blokující komplementární faktor B (CFB). Ten patří, spolu s komplementárním faktorem C3, k hlavním proteinům aktivujícím alternativní cestu komplementu. Inhibice CFB vede k zablokování formování C3 konvertázy, což následně zabrání vzniku C3a a C5a a MAC (membrane attack complex).

Studie fáze 2 s iptakopanem u IgAN, který se podával v různém dávkování, ukázala, že iptakopan snižoval proteinurii.³ Komentovaná studie APPLAUSE‑IgAN je randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií fáze 3 u nemocných s IgAN, která se zaměřila na efekt iptakopanu na snížení proteinurie a stabilizaci renální funkce u nemocných v riziku progrese onemocnění. Tato první publikovaná interim analýza se zaměřila na zhodnocení účinků léčby na proteinurii u prvních 250 nemocných z celkem 443 randomizovaných pacientů (222 randomizováno do větve s iptakopanem a 221 do placebové větve). Kromě proteinurie se sledovala také potřeba podávat záchrannou terapii či podstoupení některé z metod náhrady funkce ledvin (dialýza či transplantace). Vyhodnocení proběhlo po devíti měsících léčby nebo tam, kde k ukončení léčby došlo do devíti měsíců od randomizace. Sledovaly se také bezpečnostní parametry léčby.

Pacienti, kteří měli vstupně proteinurii více než 1 g/g (definováno jako poměr protein/kreatinin z 24hodinového sběru moči – uPCR; odpovídá zhruba proteinurii kolem 1 g/den), byli v poměru 1 : 1 randomizováni k per­orál­ní terapii iptakopanem v dávce 200 mg 2× denně nebo k placebu. Randomizace byla stratifikována podle etnika (Asiaté versus ostatní etnika), proteinurie (uPCR < 2 g/g anebo > 2 g/g) a podle úrovně odhadované glomerulární filtrace – eGFR (eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m² versus ≥ 45 ml/min/1,73 m²). Diagnóza IgAN musela být verifikována renální biopsií; u jedinců s eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m² mohla být biopsie provedena v posledních pěti letech, u pacientů s eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m² pak neměla být starší dvou let a v biopsii fibróza tubulointersticia nesměla přesahovat 50 %. Všichni nemocní dostávali také standardní léčbu blokádou pomocí systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu [ACEI] či sartan), která byla během tří měsíců před randomizací titrována do maximální tolerované dávky. U všech pacientů bylo vyžadováno provedení vakcinace proti Neisseria meningitidis a proti Streptococcus pneumoniae a očkování proti Haemophilus influenzae typu B bylo doporučováno podle lokálních možností a dostupnosti.

Průměrný věk pacientů ve studii dosahoval 39 let, 47,6 % byly ženy a 51,2 % tvořili Asiaté. Průměrná hodnota eGFR činila 62,7 ml/min/1,73 m² v iptakopanové větvi a 65,5 ml/min/1,73 m²v placebové větvi. Průměrné hodnoty uPCR byly 1,81 g/g (interkvartilový rozptyl 1,36–2,66) v iptakopanové větvi a 1,87 (1,48–2,83) g/g v placebové větvi. Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) dostávalo kolem 13 % jedinců, v obou větvích podobně.

Po devíti měsících léčby byl adjustovaný geometrický průměr hodnoty uPCR v iptakopanové větvi o 38,3 % nižší než v placebové větvi (95% interval spolehlivosti [CI] 26,0–48,6; p < 0,001). Podobné hodnoty byly zaznamenány i u proteinurie měřené jako PCR z prvního ranního vzorku moči; iptakopan vykazoval o 35,8 % nižší hodnoty v porovnání s placebem. Lepší léčebný efekt byl při léčbě iptakopanem zaznamenán ve všech podskupinách definovaných podle věku, etnicity, vstupní hodnoty uPCR, eGFR, přítomnosti hematurie, skóre MEST či předchozí podávané imunosupresivní léčby. Procento pacientů, kteří měli po devíti měsících uPCR < 1 g/g a nevyžadovali žádnou záchrannou nebo alternativní léčbu a nedospěli do potřeby náhrady funkce ledvin, bylo v iptakopanové větvi vyšší než v placebové (42,5 % vs. 21,9 %, poměr šancí [odds ratio, OR] 3,12).

V době provádění interim analýzy méně nemocných v iptakopanové větvi přerušilo léčbu nebo ukončilo studii než v placebové větvi (16,0 % vs. 28 %). Hlavními důvody pro ukončení studie byly dosažení renálních cílových ukazatelů nebo potřeba podávat záchrannou či alternativní terapii (u 1,6 % pacientů v iptakopanové větvi vs. u 8 % nemocných v placebové větvi). Žádný nemocný na iptakopanu nedospěl po devíti měsících léčby do dialýzy, v placebové větvi to byli dva nemocní.

Ve studii nebyla zaznamenána žádná neočekávaná bezpečnostní rizika při léčbě iptakopanem. Výskyt nežádoucích účinků léčby byl v obou větvích srovnatelný; většina nežádoucích účinků byla mírných a reverzibilních. Léčba iptakopanem nebyla spojena se zvýšeným rizikem infekčních komplikací, což není až tak překvapivé, protože léčba inhibitory komplementu obecně nevykazuje významnější imunosupresivní efekt. Jen malé procento pacientů (2,7 % v obou větvích) vysadilo léčbu z důvodů nějakých nežádoucích příhod.

Závěrem autoři této první analýzy studie APPLAUSE­‑IgAN uzavírají, že iptakopan je velmi efektivní ve snižování proteinurie u této skupiny nemocných. Na vyhodnocení efektu léčby na renální funkci si ještě budeme muset počkat, nicméně dostupná data naznačují, že i v tomto ohledu můžeme očekávat pozitivní výsledky.