Vliv migalastatu na renální a multisystémové komplikace během 3,9 roku užívání: z reálného sledování pacientů s Fabryho chorobou

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Hughes DA, Sunder‑Plassmann G, Jovanovic A, et al. Renal and multisystem effectiveness of 3.9 years of migalastat in a global real‑world cohort: Results from the followME Fabry Pathfinders registry.

J Inherit Metab Dis 2025;48:e12771.

Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocnění, které patří mezi lysozomální choroby ze střádání. Je způsobeno mutací genu pro enzym α‑galaktosidázu A, který se účastní odbourávání glykosfingolipidů. Gen je lokalizován na chromozomu X (gen GLA), prevalence choroby se odhaduje na jeden případ na 40 tisíc nově narozených chlapců. Část pacientů s mírnější formou má tzv. migalastatem upravitelné varianty GLA. Jedná se o chaperon, který po navázání na enzym α‑galaktosidázu A zvyšuje jeho účinnost. Výhodou je možnost podávání v tabletách. V klinických studiích migalastat stabilizoval eGFR a zmenšil hypertrofii levé komory.

V článku byla zpracována data pacientů z registru pacientů s Fabryho chorobou (real‑world study) z 59 různých center. Pacienti byli rozděleni na skupinu s variantami léčitelnými migalastatem a na skupinu s enzymatickou terapií. Jako kontrolní skupina byli vybráni pacienti z registru, kteří dříve nebyli léčeni.

Migalastatem bylo v průměru 3,9 roku léčeno 125 pacientů (60 % mužů). Věk pacientů na začátku byl v průměru 58 let (muži 57 let, ženy 60 let), průměrná odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) dosahovala 83,7 ml/min/1,73 m2 (muži 83,7, ženy 83,8), 16 pacientů mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) stadia G3, eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2. Poměr albumin/kreatinin v moči (UACR) byl dostupný jen u 40 pacientů, průměr u žen činil 26 mg/g, u mužů 14 mg/g. Průměrný index hmotnosti svaloviny levé komory dosahoval 115,1 g/m2 (muži 131,2 g/m2, ženy 98 g/m2), výsledky byly dostupné jen u 60 % pacientů. U 62 % pacientů byla přítomna hypertrofie levé komory. U 60,8 % pacientů bylo zjištěno postižení více než dvou orgánů.

Byly sledovány změny eGFR, poměr albumin/kreatinin z ranní moči (ACR), hmotnost svaloviny levé komory (LVM). Dále byly zaznamenávány významné komplikace asociované s Fabryho chorobou – renální (zdvojnásobení koncentrace kreatininu, zahájení dialýzy), kardiovaskulární (infarkt myokardu, arytmie, srdeční selhání, operace), cerebrovaskulární (cévní mozková příhoda [CMP], tranzitorní ischemická ataka [TIA]).

Renální funkce byly po celou dobu sledování u pacientů stabilní. Roční pokles eGFR u pacientů s Fabryho chorobou na migalastatu dosahoval –0,9 ml/ min/1,73 m2/rok u mužů i u žen. U pacientů s CKD ve stadiu G1 a G2 činil pokles eGFR –1 ml/min/1,73 m2/rok, u pacientů s CKD stadia G3 –0,4 ml/min/1,73 m2/rok. Osmdesát procent pacientů užívajících migalastat během sledování neprodělalo žádnou významnou renální, kardiální nebo cerebrovaskulární příhodu. Přepočteno na 1 000 pacientoroků byla incidence významných komplikací 89,3. Čtyřiadvacet pacientů (19,2 %) prodělalo významnou kardiální příhodu (nejčastěji fibrilace síní, infarkt myokardu), dva pacienti TIA a u jednoho pacienta se během sledování zdvojnásobila koncentrace kreatininu v séru. Žádný pacient neprodělal CMP. Snížení hmotnosti svaloviny levé komory při léčbě bylo dostupné u méně než 50 % pacientů, nebylo statisticky významné.

Stran mutací byla nejčastěji přítomna varianta p.N215S u 30 % pacientů, u 8 % varianta p.S238N a u 7,2 % pacientů varianta p.F113L. Varianta N215S je nejčastěji spojována s kardiálním postižením u pacientů s Fabryho chorobou. Pokles eGFR byl u všech variant obdobný, kardiální příhody byly u pacientů s variantou N215S častější.

Závěrem tohoto sledování bylo, že pokles eGFR u pacientů s Fabryho chorobou na migalastatu byl obdobný jako u věkově odpovídající zdravé populace. Pokles eGFR nezávisel na stadiu chronické renální insuficience. Celkem 80 % pacientů neprodělalo během 3,9 roku sledování významnou renální, kardiální nebo cerebrální příhodu. Nejčastější příhody byly kardiovaskulární.

Komentář

U Fabryho choroby mutace genu GLA způsobují absolutní nebo relativní nedostatek enzymu a jeho důsledkem je hromadění globotriaosylceramidu (Gb3) v lysozomech buněk různých tkání a jejich poškození. Ke střádání dochází již intrauterinně. Akumulace Gb3 vede postupně k poškození tkání a následně k orgánovému selhání. Klasická forma choroby se projevuje již v dětství postižením periferní nervové soustavy (bolestmi, pálením dlaní a chodidel, gastrointestinálními příznaky, nejčastěji projevy dráždivého tračníku). Časté je snížené pocení (hypohidróza), u dětí se mohou objevit febrilie nejasné etiologie (občas i hypertermické krize). Později vznikají až u 80 % dospělých kožní léze, tzv. angiokeratomy. Ve druhém a třetím decenniu se přidává postižení srdce (hypertrofická kardiomyopatie, poruchy srdečního rytmu, vzácně i postižení srdečních chlopní) a také postižení ledvin, které vede k jejich terminálnímu selhání. Častěji se vyskytují také cévní mozkové příhody. Nejčastěji jsou popsány ischemické mozkové příhody již okolo třetí dekády. Může se vyskytovat i mozkové krvácení. Časté jsou projevy vertebrobazilární insuficience. Typické je postižení očí (tzv. cornea verticillata), na spojivce i sítnici bývají vinuté a dilatované cévy.

U mužů s klasickou formou Fabryho choroby je přítomna minimální (většinou < 3 %) nebo nulová hodnota enzymu, a proto se příznaky vyskytují již od dětství a bez léčby progredují do multiorgánového selhání, především srdce a ledvin.1 Tito pacienti mají často mutace, jež vedou ke kratšímu proteinu s minimální nebo nulovou aktivitou enzymu. Léčí se náhradní enzymatickou léčbou podávanou v infuzi jednou za dva týdny.

Pacienti s mírně sníženou aktivitou enzymu (tzv. pozdní forma Fabryho choroby), většinou s missense (záměnnými) mutacemi genu GLA, mají obvykle mírnější symptomy během života a často je u nich diagnóza stanovena opožděně. U řady z nich bývají přítomny záměnné mutace, často se jedná o varianty upravitelné chaperonem (migalastat). Migalastat je nízkomolekulární imunosacharidový analog terminálních galaktózových zbytků Gb3. Migalastat je efektivní jen u mutací, které dovolují syntézu funkčního proteinu. Ten je však v důsledku abnormální konfigurace destruován při průchodu endoplazmatickým retikulem. Vazba na chaperon, který je kompetitivním antagonistou samotného enzymu, brání jeho degradaci a umožňuje průchod až do lysozomu.2 Chaperon je podáván jednou za dva dny, aby mohlo dojít k disociaci a enzym se mohl uplatnit. Mutace, jejichž působení tento mechanismus umožňuje, jsou označovány jako amenabilní. Výhodou migalastatu je perorální podávání.

Z těchto dat z reálného světa (ne ze studie) vyplývá, že migalastat vede u pacientů s Fabryho chorobou a amenabilními mutacemi ke stabilizaci renální funkce. Pokles eGFR byl u pacientů s Fabryho chorobou užívajících migalastat obdobný jako u věkově odpovídající zdravé populace. Pokles eGFR nezávisel na stadiu chronické renální insuficience. U 80 % sledovaných pacientů s Fabryho chorobou nedošlo k žádné klinicky významné komplikaci spojené s Fabryho chorobou. Přepočteno na 1 000 pacientoroků byla incidence významných komplikací 89,3. Ve studii ATTRACT byla incidence těchto nežádoucích příhod u pacientů léčených migalastatem 18 měsíců nižší (61). U pacientů s nižší aktivitou enzymu léčených enzymatickou léčbou byla incidence ve studii ATTRACT 327/1 000 pacientoroků.3 Jednalo se však o pacienty s klasickou, závažnou formou onemocnění. Pacienti v této práci byli starší, 82 % pacientů bylo starších 40 let.

Vyšší výskyt kardiálních příhod (19 %) ve srovnání s pacienty v klinické studii ATTRACT mohl být ovlivněn také vyšším věkem pacientů, vstupně již vyšší hmotností svaloviny levé komory, ale i 30% výskytem mutace p.N215S, která je spojena s postižením srdce u pacientů s Fabryho chorobou.

Závěrem dat z reálného sledování pacientů s Fabryho chorobou je, že migalastat stabilizuje renální funkci. I u starších pacientů s Fabryho chorobou léčených migalastatem je nízká incidence významných kardiovaskulárních komplikací. U těchto pacientů užívajících migalastat se nevyskytly žádné významné cerebrovaskulární příhody.

Literatura

  1. Arends M, Wanner C, Hughes D, et al. Characterization of classical and nonclassical Fabry disease: a multicentric study. J Am Soc Nephrol 2017;28:1631–1641.
  2. Yam GH, Zuber C, Roth J, et al. A synthetic chaperone corrects the trafficking defect and disease phenotype in a protein misfolding disorder. FASEB J 2005;19:12–18.
  3. Hughes D, Nicholls K, Shankar SP, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18‑month results from the randomized phase III ATTRACT study. J Med Genet 2017;54:288–296.