GLP 1 RA nejsou jen kardioprotektivní a renoprotektivní, ale mají mnoho dalších pozitivních účinků

Souhrn

Agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists, GLP‑1 RA) snižují tělesnou hmotnost a mají prokázané kardioprotektivní a renoprotektivní účinky. Kromě toho mají ale řadu dalších pleiotropních účinků, které mohou příznivě ovlivnit prognózu a/nebo kvalitu života léčených pacientů. GLP‑1 RA snižují krevní tlak, u pacientů s obstrukční spánkovou apnoí snižují výskyt apnoických/hypopnoických epizod, snižují riziko exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci, snižují riziko vzniku a rekurence fibrilace síní, mají příznivý vliv na vývoj nealkoholické steatohepatitidy a mají také příznivý vliv na kognitivní funkce a mohou hrát příznivou roli v adiktologii.

Kardioprotektivní a renoprotektivní účinky GLP‑1 RA

Koncept „inkretinu“, hormonu uvolňovaného buňkami zažívacího traktu, který ovlivňuje sekreci inzulinu, byl vytvořen krátce po objevení prvního hormonu, sekretinu, Baylissem a Starlingem v roce 1903.1 Inkretiny stimulující sekreci inzulinu byly ale objeveny až daleko později: glukózo‑dependentní inzulinotropní polypeptid (glucose dependent insulinotropic polypeptide, GIP) v roce 1970 a glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide‑1, GLP‑1) až v roce 1985.2 Glukóza přímo stimuluje jen 26 % postprandiální sekrece inzulinu, zbytek je stimulován GIP (45 %) a GLP‑1 (29 %).3

GLP‑1 má vedle svých pankreatických inzulinotropních účinků také mnoho účinků extrapankreatických.4 Receptor pro GLP‑1 je exprimován v centrálním nervovém systému na neuronech, astrocytech i oligodendrocytech, v srdci na kardiomyocytech i endotelových buňkách a v ledvinách na hladkých svalových buňkách a buňkách proximálního tubulu.5 Agonisté receptoru pro GLP‑1 (GLP‑1 RA) působí centrálním mechanismem, snižují chuť k jídlu, působí ale také neuroprotektivně, snižují riziko cévní mozkové příhody, deprese, zlepšují kognitivní funkce, na srdce působí kardioprotektivně (potlačují zánět), působí vazodilatačně, mají antihypertenzní účinek, zvyšují tepovou frekvenci a kontraktilitu (a srdeční výdej). GLP‑1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, v játrech snižuje produkci glukózy a stimuluje její degradaci, stimuluje lipolýzu, zvyšuje tvorbu volných mastných kyselin a působí protizánětlivě.

GLP‑1 je také renoprotektivní.6 V ledvinách působí vazodilatačně a zvyšuje natriurézu. Renoprotektivní účinek souvisí (u diabetiků 2. typu) s poklesem glykemie, se snížením tělesné hmotnosti a krevního tlaku, ale také s inhibicí tvorby reaktivních forem kyslíku, s potlačením zánětu a zmírněním endotelové dysfunkce.

GLP‑1 má velmi krátký biologický poločas (2–5 minut) vzhledem k rychlé degradaci enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP‑4). Vývoj GLP‑1 RA s prodlouženým biologickým poločasem tak souvisel jednak s modifikací molekuly tak, aby byla rezistentní k degradaci DPP‑4, a dále s vazbou na nosič (např. albumin nebo IgG). Tímto způsobem byly vyvinuty GLP‑1 RA, které je možno podávat jednou denně (např. liraglutid), nebo dokonce jen jednou týdně (např. semaglutid nebo dulaglutid).7

Inhibitory DPP‑4 (gliptiny) jsou používány v léčbě diabetu 2. typu, nemají ale ani kardioprotektivní, ani renoprotektivní účinky. Naproti tomu GLP‑1 RA jsou kardioprotektivní i renoprotektivní. Kardioprotektivní účinek GLP‑1 RA byl prokázán u pacientů s diabetem 2. typu např. ve studii LEADER s liraglutidem8 a ve studii SUSTAIN‑6 se semaglutidem.9 Kardioprotektivní účinek byl vyjádřen zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem (s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním nebo chronickým onemocněním ledvin ve věku 50–60 let a s kardiovaskulárními rizikovými faktory ve věku > 60 let) ve studii PIONEER 6 s perorálním semaglutidem, kde semaglutid kromě kardiovaskulární morbidity snížil mortalitu z kardiovas­ku­lár­ních příčin i celkovou mortalitu.10 Ve studii SELECT11 bylo 17 604 pacientů starších 45 let bez diabetu s preexistujícím kar­diovaskulárním onemocněním a indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 27 randomizováno k semaglutidu nebo placebu a sledováno po střední dobu 34,2 měsíce. Složený primární kardiovaskulární cílový ukazatel (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) se vyskytl u pacientů léčených se­ma­glu­ti­dem ve srovnání s placebem o 20 % méně často (6,5 % vs. 8 %). Semaglutid také snížil o 19 % celkovou mortalitu. Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení medikace se však vyskytly u pacientů léčených semaglutidem v 16,6 %, zatímco u pacientů na placebu jen v 8,2 % případů.

V recentně publikované studii FLOW12 byl také jednoznačně prokázán renoprotektivní účinek semaglutidu (komentovaný článek k tomuto sdělení vyšel ve 3. čísle Postgraduální nefrologie 2024).V tomto krátkém přehledu se ale chci především věnovat dalším účinkům GLP‑1 RA, které nebyly primárně studovány ve výše zmíněných studiích.

Vliv GLP‑1 RA na tělesnou hmotnost

Podle systematického přehledu čtyř randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících celkem 3 087 pacientů s nadváhou/obezitou (94 % s BMI > 30 kg/m²) bez diabetu¹³ snížil semaglutid ve srovnání s placebem tělesnou hmotnost o 12,1 %, hmotnost absolutně o 12,3 kg, 33,4 % léčených dosáhlo poklesu hmotnosti o více než 20 % ve srovnání s poklesem jen o 2,2 % v placebové větvi. Ve studii fáze 3b byl srovnáván efekt semaglutidu podávaného v dávce 2,4 mg jednou týdně s efektem liraglutidu podávaného v dávce 3 mg jednou denně a s placebem na tělesnou hmotnost u 338 obézních (BMI > 30 nebo BMI > 27, ale s komorbiditami asociovanými s nadváhou/obezitou) pacientů bez diabetu.14 Semaglutid snížil hmotnost o 15,8 %, liraglutid jen o 6,4 %, placebo o 1,0 % (p < 0,001).

Tirzepatid (kombinovaný GLP‑1 RA a agonista receptoru pro GIP) byl srovnáván se semaglutidem u 41 222 pacientů s obezitou bez diabetu.¹⁵ Pacienti léčení tirzepatidem dosáhli významně častěji poklesu hmotnosti o 5 %, 10 % i 15 % (relativní riziko 3,24).

Vliv GLP‑1 RA na obstrukční spánkovou apnoi

GLP‑1 RA snižují tělesnou hmotnost, což by mělo mít příznivý efekt na obstrukční spánkovou apnoi. Systematický přehled vlivu GLP‑1 RA na obstrukční spánkovou apnoi u pacientů bez diabetu s BMI ≥ 30 kg/m² ukázal, že léčba GLP‑1 RA významně snižuje výskyt apnoických/hypopnoických epizod (o 16,6/hodinu).¹⁶ Na druhé straně byl ale výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených GLP‑1 RA ve srovnání s placebem o 62 % vyšší. Zatím chybějí data o dlouhodobém efektu léčby GLP‑1 RA nejen na obstrukční spánkovou apnoi, ale i na komorbidity asociované se spánkovou apnoí (na hypertenzi, kardiovaskulární příhody).

Vliv GLP‑1 RA na krevní tlak

Starší analýzy¹⁷ ukázaly, že chronické podávání GLP‑1 RA snižuje systolický krevní tlak v průměru minimálně o 2 mm Hg se současným mírným zvýšením tepové frekvence. U 755 normotenzních pacientů s diabetem 2. typu snížil dulaglutid v dávce 1,5 mg jednou týdně ve srovnání s placebem systolický krevní tlak o 2,8 mm Hg a mírně zvýšil tepovou frekvenci o 2,8 tepu/min.¹⁸

Nedávno publikovaná data¹⁹ ukázala na základě metaanalýzy individuálních dat 3 136 obézních pacientů ze tří randomizovaných studií se semaglutidem s dobou sledování více než 68 týdnů, že semaglutid v dávce 2,4 mg jednou týdně snížil ve srovnání s placebem systolický krevní tlak v průměru o 4,95 mm Hg. Efekt byl méně výrazný (3,16 mm Hg) u pacientů s refrakterní hypertenzí. Pokles krevního tlaku z velké části souvisel se snížením tělesné hmotnosti. Redukce antihypertenzní léčby byla možná dvakrát častěji u pacientů léčených semaglutidem a tento efekt byl nejvíce vyjádřen u pacientů s refrakterní hypertenzí (26,9 % u pacientů na semaglutidu a 3 % u pacientů na placebu).

Antihypertenzní účinek GLP‑1 RA jistě z velké části souvisí s jejich efektem na redukci hmotnosti, k poklesu krevního tlaku ale přispívají i další mechanismy, např. zvýšená sekrece atriálního natriuretického peptidu a zvýšená natriuréza (částečně mediovaná i přímo GLP‑1), vazorelaxace, ale také centrální efekt mediovaný receptory pro GLP‑1 v centrálním nervovém systému (CNS).¹⁷

Vliv GLP‑1 RA na riziko diabetické retinopatie

Analýza velké retrospektivní kohorty pacientů s diabetem 2. typu, kteří zahájili léčbu perorálními antidiabetiky, ukázala, že inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) snižují ve srovnání s inhibitory DPP‑4 (gliptiny) riziko zrak ohrožující retinopatie o 21 %, riziko pacientů léčených GLP‑1 RA bylo podobné jako u pacientů léčených inhibitory DPP‑4.²⁰

Vliv GLP‑1 RA na fibrilaci síní

Metaanalýza deseti randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 12 651 pacientů se střední dobou sledování 68 měsíců²¹ ukázala, že semaglutid (bez ohledu na to, zda byl podáván subkutánně, nebo perorálně) snížil riziko nově vzniklé fibrilace síní o 42 %. Efekt semaglutidu byl podobný u diabetiků a nediabetiků a nezávisel na vstupní tělesné hmotnosti. Na základě analýzy pomocí propensity skóre (srovnávající pacienty s podobnými vstupními parametry) tří studií s celkem 6 031 pacienty sledovanými po dobu 12 měsíců²² bylo prokázáno, že pacienti léčení GLP‑1 RA měli o 46 % nižší riziko rekurence fibrilace síní po provedené radiofrekvenční ablaci. Tento účinek by měl být potvrzen v dalších studiích s delší dobou sledování pacientů.

Vliv GLP‑1 RA na exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci

Analýzou pomocí propensity skóre byl srovnáván vliv inhibitorů SGLT2, GLP‑1 RA a inhibitorů DPP‑4 na první prezentaci nebo exacerbaci chronické obstrukční plicní nemoci u pacientů s diabetem 2. typu starších 40 let.²³ Riziko bylo významně (o 14 %) nižší u pacientů léčených GLP‑1 RA ve srovnání s inhibitory DPP‑4 a o 19 % nižší u pacientů léčených inhibitory SGLT2 ve srovnání s inhibitory DPP‑4. U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí nebo s rizikem jejího vzniku by tak měly být GLP‑1 RA a inhibitory SGLT2 preferovány.

Vliv GLP‑1 RA na nealkoholickou steatohepatitidu

Semaglutid v dávce 0,4 mg jednou týdně zvýšil u pacientů s biopticky potvrzenou nealkoholickou steatohepatitidou (NASH – nebo nověji s metabolickou dysfunkcí aso­cio­va­nou steatohepatitidou – MASH) a s jaterní fibrózou ve srovnání s placebem šanci na ústup NASH bez zhoršení fibrózy (59 % vs. 17 %, p < 0,001).²⁴ Paralelně klesla u pacientů léčených semaglutidem hmotnost o 13 %, zatímco v placebové větvi pouze o 1 %.

Vliv GLP‑1 RA na kognitivní funkce a možná role GLP‑1 RA v adiktologii

GLP‑1 RA by měly mít pozitivní vliv také na kognitivní a behaviorální funkce, klinická data jsou zatím ale omezená a nejednoznačná. V současné době jsou testovány v několika studiích u pacientů s Alzheimerovou chorobou.²⁵ Recentní systematický přehled ukázal, že GLP‑1 RA nemají vliv na markery Alzheimerovy choroby (amyloid beta ani tau protein) ani pozitivní efekt na kognitivní funkce, ale mohou mít příznivé metabolické účinky, např. pokles BMI, zlepšenou kontrolu diabetu a snad i lepší metabolismus glukózy v CNS a snazší transport glukózy přes hematoencefalickou bariéru demonstrovaný pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) s fluorodeoxyglukózou.²⁶

Přibývá dokladů, že by GLP‑1 RA mohly hrát roli v adiktologii.²⁷ V recentním systematickém přehledu bylo do finální analýzy zahrnuto 630 pacientů léčených ve třech studiích exenatidem a ve dvou studiích dulaglutidem. Ve třech studiích byl demonstrován významný vliv na abúzus alkoholu a nikotinu.

Hlavní nežádoucí účinky GLP‑1 RA

GLP‑1 RA jsou poměrně dobře tolerovány, nejčastějšími nežádoucími účinky liraglutidu ve studii LEADER byly nauzea vyžadující vysazení u 1,6 % pacientů (ve srovnání s 0,4 % pacientů na placebu) a nově vzniklá cholelitiáza (u 3,1 % pacientů na GLP‑1 RA a u 1,0 % pacientů na placebu).²⁸

Závěr

GLP‑1 RA jsou nejen účinnými antidiabetiky snižujícími tělesnou hmotnost s kardioprotektivními a renoprotektivními účinky, ale mají ještě řadu dalších pleiotropních pozitivních účinků, které by mohly být potenciálně využity v léčbě dalších onemocnění.